JUBBONTI 60 MG SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA

Acido acetico glaciale* Sorbitolo (E 420) Polisorbato 20 Sodio idrossido (per la regolazione del pH)* Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili * Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido

Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa e in uomini con aumentato rischio di fratture. Nelle donne in post-menopausa, denosumab riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e dell’anca. Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro della prostata con aumentato rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1). Negli uomini con cancro della prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, denosumab riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali. Trattamento della perdita ossea associata a terapia sistemica con glucocorticoidi a lungo termine, in pazienti adulti ad aumentato rischio di frattura (vedere paragrafo 5.1).

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).

Conservare in frigorifero (2 °C - 8 °C). Non congelare. Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Tracciabilità Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati. Integrazione di calcio e vitamina D È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D. Precauzioni per l’uso Ipocalcemia È importante identificare i pazienti a rischio di ipocalcemia. L’ipocalcemia deve essere corretta prima dell’inizio della terapia attraverso un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D. Il monitoraggio clinico dei livelli di calcio è raccomandato prima di ogni dose e, nei pazienti predisposti a sviluppare ipocalcemia, entro due settimane dalla dose iniziale. Se durante il trattamento alcuni pazienti manifestano sintomi sospetti di ipocalcemia (vedere paragrafo 4.8 per l’elenco dei sintomi), i livelli di calcio devono essere misurati. I pazienti devono essere incoraggiati a segnalare i sintomi indicativi di ipocalcemia. In ambito post-marketing, è stata riportata ipocalcemia severa sintomatica (risultante in ospedalizzazione, eventi pericolosi per la vita e casi fatali). Sebbene nella maggior parte dei casi si sia verificata nelle primissime settimane dall’inizio della terapia, si è verificata anche successivamente. Il trattamento concomitante con glucocorticoidi è un ulteriore fattore di rischio di ipocalcemia. Compromissione renale Pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a dialisi, presentano un rischio maggiore di sviluppare ipocalcemia. I rischi di sviluppare ipocalcemia e conseguenti aumenti dei livelli di ormone paratiroideo aumentano all'aumentare del grado di compromissione renale. Sono stati riportati casi severi e fatali. In tali pazienti sono particolarmente importanti un apporto adeguato di calcio, di vitamina D e un regolare monitoraggio del calcio, vedere sopra. Infezioni cutanee I pazienti trattati con denosumab possono sviluppare infezioni cutanee (principalmente cellulite) che richiedono l’ospedalizzazione (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere detto di rivolgersi immediatamente al medico, se sviluppano segni o sintomi di cellulite. Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) L’ONJ è stata raramente segnalata in pazienti trattati con denosumab, per il trattamento dell’osteoporosi (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con lesioni non guarite, aperte, dei tessuti molli nella bocca, l’inizio del trattamento/nuovo trattamento deve essere posticipato. In pazienti con fattori di rischio concomitanti, prima del trattamento con denosumab, si raccomanda una visita odontoiatrica con profilassi dentale e una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio. Quando si valuta il rischio di un paziente di sviluppare ONJ, devono essere considerati i seguenti fattori di rischio: • la potenza del medicinale che inibisce il riassorbimento osseo (il rischio è più elevato con farmaci più potenti), la via di somministrazione (il rischio è più elevato con la somministrazione per via parenterale) e la dose cumulativa della terapia del riassorbimento osseo. • cancro, condizioni di comorbilità (per esempio, anemia, coagulopatie, infezione), fumo. • terapie concomitanti: corticosteroidi, chemioterapia, inibitori dell’angiogenesi, radioterapia a testa e collo. • scarsa igiene orale, malattia periodontale, protesi dentarie non inserite correttamente, preesistente malattia dentale, procedure dentali invasive (per esempio, estrazioni dentali). Durante il trattamento con denosumab, tutti i pazienti devono essere incoraggiati a mantenere una buona igiene orale, ad effettuare dei controlli dentali periodici, e a segnalare immediatamente ogni sintomo a livello orale, quali mobilità dentale, dolore o gonfiore o la mancata guarigione di ulcere della bocca o la presenza di secrezioni. Durante il trattamento, le procedure dentali invasive devono essere eseguite solamente dopo attenta valutazione e devono essere evitate in stretta prossimità con la somministrazione di denosumab. Il piano di gestione dei pazienti che sviluppano l’ONJ deve essere definito in stretta collaborazione tra il medico curante e un dentista o un chirurgo orale con esperienza di ONJ. Deve essere considerata l’interruzione temporanea del trattamento, fino a risoluzione della condizione e, dove possibile, a mitigazione dei fattori di rischio che hanno contribuito al suo insorgere. Osteonecrosi del canale uditivo esterno Con l’uso di denosumab, è stata segnalata osteonecrosi del canale uditivo esterno. Tra i possibili fattori di rischio per l’osteonecrosi del canale uditivo esterno sono inclusi l’uso di steroidi, la chemioterapia e/o fattori di rischio locali quali infezione o trauma. In pazienti in trattamento con denosumab, che presentino sintomi a carico dell’orecchio, tra cui infezioni croniche dell’orecchio, deve essere considerata la possibilità di osteonecrosi del canale uditivo esterno. Fratture atipiche del femore Nei pazienti trattati con denosumab sono stati segnalati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono manifestarsi con traumi minimi o senza traumi, nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Tali eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state osservate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbidità (per esempio, carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio, bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono manifestati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, segnalate in associazione all’uso di bisfosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto, in pazienti trattati con denosumab, che hanno subito una frattura della diafisi femorale, deve essere monitorato il femore controlaterale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere considerata l’interruzione della terapia con denosumab, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi individuale del rapporto beneficio/rischio. Durante il trattamento con denosumab, i pazienti devono essere avvertiti di segnalare l’insorgenza di dolori, nuovi o insoliti, a coscia, anca o inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta. Trattamento anti-riassorbitivo a lungo termine Il trattamento anti-riassorbitivo a lungo termine (che include sia denosumab che bisfosfonati) può contribuire ad un aumentato rischio di esiti avversi come osteonecrosi della mandibola/mascella e fratture femorali atipiche dovute ad una significativa soppressione del rimodellamento osseo (vedere paragrafo 4.2).Interruzione del trattamento A seguito dell'interruzione del trattamento con denosumab, è prevista una diminuzione della densità minerale ossea (BMD) (vedere paragrafo 5.1), con conseguente aumento del rischio di fratture. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della BMD e la valutazione di un trattamento alternativo in base alle linee guida. Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti denosumab I pazienti in trattamento con Jubbonti non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione di eventi scheletrici negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi). Ipercalcemia nei pazienti pediatrici Jubbonti non deve essere usato nei pazienti pediatrici (età < 18). È stata osservata ipercalcemia grave. In studi clinici, alcuni casi hanno presentato complicazioni dovute a lesione renale acuta. Eccipienti Questo medicinale contiene 47 mg di sorbitolo per ogni mL di soluzione. Deve essere tenuto presente l'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione giornaliera di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ogni mL di soluzione, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

In uno studio di interazione, denosumab non ha influenzato la farmacocinetica di midazolam, che viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Questo indica che denosumab non dovrebbe alterare la farmacocinetica dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. Non sono disponibili dati clinici riguardanti la somministrazione concomitante di denosumab e della terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia un potenziale rischio di interazione farmacodinamica è considerato basso. In uno studio clinico di transizione (da alendronato a denosumab), condotto in donne in post-menopausa affette da osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab non sono state alterate dalla precedente terapia con alendronato.

Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse con denosumab (osservate in più di un paziente su dieci) sono dolore muscoloscheletrico e dolore a un arto. In pazienti trattati con denosumab sono stati osservati casi di cellulite con frequenza non comune, rari casi di ipocalcemia, ipersensibilità, osteonecrosi della mascella/mandibola e di fratture femorali atipiche (vedere paragrafi 4.4 e 4.8 - descrizione di reazioni avverse selezionate).Tabella delle reazioni avverse I dati mostrati nella Tabella 1 descrivono le reazioni avverse osservate negli studi clinici di fase II e III nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata che hanno ricevuto una terapia ormonale ablativa e/o da segnalazioni spontanee. Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza e della classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Tabella 1: Reazioni avverse segnalate in pazienti affetti da osteoporosi e pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezione delle vie urinarie
	Comune	Infezione delle vie respiratorie superiori
	Non comune	Diverticolite¹
	Non comune	Cellulite¹
	Non comune	Infezione auricolare
Disturbi del sistema immunitario	Raro	Ipersensibilità a farmaci¹
	Raro	Reazione anafilattica¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Raro	Ipocalcemia¹
Patologie del sistema nervoso	Comune	Sciatica
Patologie gastrointestinali	Comune	Stipsi
	Comune	Fastidio addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea
	Comune	Eczema
	Comune	Alopecia
	Non comune	Eruzioni lichenoidi da farmaci¹
	Molto raro	Vasculite da ipersensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore a un arto
	Molto comune	Dolore Muscoloscheletrico¹
	Raro	Osteonecrosi della mandibola/mascella¹
	Raro	Fratture femorali atipiche¹
	Non nota	Osteonecrosi del canale uditivo esterno²

¹ Vedere sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate. ² Vedere paragrafo 4.4. In un’analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici di fase II e III controllati verso placebo, la sindrome simil-influenzale è stata segnalata con un tasso grezzo di incidenza del 1,2% nei soggetti trattati con denosumab e dello 0,7% nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia emersa in un’analisi combinata dei diversi studi, essa non è stata osservata in un’analisi stratificata. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipocalcemia In due studi clinici di fase III controllati verso placebo, su donne con osteoporosi post-menopausale, a seguito della somministrazione di denosumab, circa lo 0,05% (2 su 4.050) delle pazienti ha manifestato diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L). Diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/L) non sono stati invece osservati nei due studi clinici di fase III controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa, nè nello studio clinico di fase III controllato verso placebo in uomini con osteoporosi.Successivamente all’immissione in commercio, sono stati segnalati rari casi di ipocalcemia sintomatica severa, risultanti in ospedalizzazione, eventi pericolosi per la vita e casi fatali, principalmente in pazienti in trattamento con denosumab ad aumentato rischio di ipocalcemia che, nella maggior parte dei casi, si è manifestata nelle prime settimane dall’inizio della terapia. Esempi di manifestazioni cliniche di ipocalcemia sintomatica severa, hanno incluso intervallo QT prolungato, tetania, crisi epilettiche e alterazione dello stato mentale (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici con denosumab, i sintomi di ipocalcemia hanno incluso parestesie o rigidità dei muscoli, contrazioni, spasmi e crampi muscolari. Infezioni cutanee In studi clinici di fase III controllati verso placebo, l'incidenza complessiva delle infezioni cutanee è risultata simile nei gruppi trattati con placebo e con denosumab: in donne con osteoporosi postmenopausale (placebo [1,2%, 50 su 4 041] vs. denosumab [1,5%, 59 su 4.050]); in uomini con osteoporosi (placebo [0,8%, 1 su 120] vs. denosumab [0%, 0 su 120]); in pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa (placebo [1,7%, 14 su 845] vs. denosumab [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno richiesto l’ospedalizzazione sono state segnalate nello 0,1% (3 su 4 041) delle donne con osteoporosi postmenopausale trattate con placebo, rispetto allo 0,4% (16 su 4.050) delle donne in trattamento con denosumab. Prevalentemente si è trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della prostata, le infezioni cutanee segnalate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi trattati con placebo (0,6%, 5 su 845) e con denosumab (0,6%, 5 su 860). Osteonecrosi della mandibola/mascella Negli studi clinici sull’osteoporosi ed in pazienti con cancro della mammella o della prostata, sottoposti a terapia ormonale ablativa, su un totale di 23 148 pazienti, l’ONJ è stata segnalata raramente, in 16 pazienti (vedere paragrafo 4.4). Tredici di questi casi di ONJ si sono manifestati in donne con osteoporosi post-menopausale, in seguito al trattamento con denosumab fino a 10 anni, durante l’estensione dello studio di fase III. L’incidenza di ONJ è stata 0,04% a 3 anni, 0,06% a 5 anni e 0,44% a 10 anni di trattamento con denosumab. Il rischio di ONJ è aumentato con la durata dell’esposizione a denosumab. Fratture atipiche del femore Nel programma di studio clinico sull’osteoporosi, nei pazienti trattati con denosumab, le fratture femorali atipiche sono state segnalate raramente (vedere paragrafo 4.4). Diverticolite In un singolo studio clinico, di fase III controllato verso placebo, su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stata osservata una differenza nell’incidenza di diverticolite (1,2% denosumab, 0% placebo). L’incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento, in donne con osteoporosi post-menopausale o in uomini con osteoporosi e in donne trattate con inibitori dell’aromatasi per cancro della mammella non metastatico. Reazioni di ipersensibilità al farmaco Successivamente all’immissione in commercio, in pazienti in trattamento con denosumab sono stati segnalati rari eventi di ipersensibilità al farmaco che includono eruzione cutanea, orticaria, tumefazione del viso, eritema e reazioni anafilattiche. Dolore muscoloscheletrico Il dolore muscoloscheletrico, inclusi casi severi, è stato segnalato nei pazienti trattati con denosumab successivamente all’immissione in commercio. Negli studi clinici, il dolore muscoloscheletrico è stato molto comune in entrambi i gruppi trattati con denosumab e placebo. Il dolore muscoloscheletrico che, negli studi, ha portato alla sospensione del trattamento, è stato non comune. Eruzioni lichenoidi da farmaci Successivamente alla immissione in commercio, in alcuni pazienti sono state osservate eruzioni lichenoidi da farmaci (per esempio, reazioni simil-lichen planus). Altre popolazioni speciali Popolazione pediatrica Jubbonti non deve essere usato nei pazienti pediatrici (età < 18). È stata osservata ipercalcemia grave (vedere paragrafo 5.1). Alcuni casi in studi clinici hanno presentato complicazioni dovute a lesione renale acuta. Compromissione renale Nel corso degli studi clinici, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina < 30 mL/min) o sottoposti a dialisi, hanno mostrato un maggior rischio di sviluppare ipocalcemia in assenza di integrazione di calcio. Nei pazienti con compromissione renale severa o sottoposti a dialisi, è importante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Negli studi clinici, non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Nel corso degli studi clinici, denosumab è stato somministrato a dosi fino a 180 mg ogni 4 settimane (dosi cumulative fino a 1 080 mg nell’arco di 6 mesi) e non sono state osservate ulteriori reazioni avverse.

Gravidanza I dati relativi all’uso di denosumab in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).Jubbonti non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le donne devono essere avvisate di evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con Jubbonti e per almeno 5 mesi dopo il trattamento. È probabile che eventuali effetti di Jubbonti siano maggiori durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza, dal momento che gli anticorpi monoclonali vengono trasportati attraverso la placenta in modo lineare con l’avanzare della gravidanza, con la quantità maggiore trasferita durante il terzo trimestre di gravidanza. Allattamento Non è noto se denosumab sia escreto nel latte materno umano. Studi condotti in topi geneticamente modificati nei quali l’attivatore recettoriale del fattore nucleare-κB ligando (RANKL) è stato rimosso (topi knockout) suggeriscono che, durante la gravidanza, l’assenza del RANKL (il bersaglio di denosumab - vedere paragrafo 5.1) potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando una compromissione dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere a terapia con Jubbonti, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).