RIVAROXABAN HCS 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa Mannitolo Cellulosa microcristallina Macrogol Polossamero Sodio laurilsolfato Sodio croscarmelloso Silice colloidale anidra Sodio stearil fumarato Pellicola di rivestimento Ipromellosa Macrogol Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)

Rivaroxaban HCS, co-somministrato con il solo acido acetilsalicilico (acetylsalicylic acid, ASA) o con ASA e clopidogrel o ticlopidina, è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti dopo una sindrome coronarica acuta (SCA) con biomarcatori cardiaci elevati (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Rivaroxaban HCS, co-somministrato con acido acetilsalicilico (ASA), è indicato per la prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti adulti, ad alto rischio di eventi ischemici, che presentano coronaropatia (coronary artery disease, CAD) o arteriopatia periferica (peripheral artery disease, PAD) sintomatica.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sanguinamento clinicamente significativo in atto. Lesioni o condizioni considerate un rischio significativo di sanguinamento maggiore. Queste possono includere ulcerazione gastrica recente o in corso, presenza di neoplasie maligne ad alto rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee note o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali. Trattamento concomitante con altri anticoagulanti, ad esempio eparina non frazionata, eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), i derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), gli anticoagulanti orali (warfarin, dabigatran etexilato, apixaban, ecc.), tranne in casi specifici di cambiamento di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) o quando l’eparina non frazionata sia somministrata a dosi necessarie per mantenere un catetere centrale aperto, venoso o arterioso (vedere paragrafo 4.5). Trattamento concomitante della SCA con terapia antipiastrinica in pazienti con pregresso ictus o attacco ischemico transitorio (transient ischaemic attack, TIA) (vedere paragrafo 4.4). Trattamento concomitante di CAD/PAD con ASA in pazienti con pregresso ictus emorragico o lacunare, o ictus di qualsiasi tipo nel mese precedente (vedere paragrafo 4.4). Patologia epatica associata a coagulopatia e rischio di sanguinamento clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C (vedere paragrafo 5.2). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Nei pazienti con SCA, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel/ticlopidina. Nei pazienti con CAD/PAD ad alto rischio di eventi ischemici, l’efficacia e la sicurezza di rivaroxaban 2,5 mg sono state studiate soltanto in associazione con ASA. Nei pazienti recentemente sottoposti a procedura di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica, l’efficacia e la sicurezza di Rivaroxaban HCS 2,5 mg due volte al giorno sono state studiate in associazione con gli agenti antipiastrinici ASA da solo o ASA più clopidogrel a breve termine. Laddove necessaria, la doppia terapia antipiastrinica con clopidogrel deve essere a breve termine; la doppia terapia antipiastrinica a lungo termine deve essere evitata (vedere paragrafo 5.1). Il trattamento con altri agenti antipiastrinici, come ad es. prasugrel o ticagrelor, non è stato studiato e non è raccomandato. Si raccomanda la sorveglianza clinica secondo la prassi anticoagulante per l’intera durata del trattamento. Rischio emorragico Come con gli altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Rivaroxaban HCS devono essere attentamente monitorati in relazione ai segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. La somministrazione di Rivaroxaban HCS dev‘essere sospesa qualora si verifichi emorragia grave (vedere paragrafo 4.9). Negli studi clinici, sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o un aumentato sanguinamento mestruale) e anemia sono stati ossevati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban in aggiunta a una terapia antipiastrinica singola o doppia. Pertanto, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, analisi di laboratorio su emoglobina/ematocrito potrebbero essere utili per rilevare sanguinamento occulto e quantificare la rilevanza clinica del sanguinamento evidente, se ritenuto appropriato Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto, l'uso di Rivaroxaban HCS in associazione a una doppia terapia antipiastrinica in pazienti notoriamente a maggior rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto al beneficio in termini di prevenzione di eventi aterotrombotici. Inoltre, tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.8). Qualsiasi abbassamento inspiegabile dell'emoglobina o della pressione arteriosa deve indurre a ricercare un sito di sanguinamento. Sebbene il trattamento con rivaroxaban non richieda il monitoraggio continuo dell’esposizione, la misurazione dei livelli di rivaroxaban con un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in situazioni eccezionali, quando la conoscenza dell’esposizione a rivaroxaban può essere d’aiuto nel prendere una decisione clinica, ad esempio nei casi di sovradosaggio e di chirurgia d’emergenza (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Compromissione renale Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), i livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può condurre ad un aumento del rischio di sanguinamento. Rivaroxaban HCS deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della creatinina compresa fra 15 e 29 ml/min. L'uso nei pazienti con clearance della creatinina < 15 ml/min non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min) che ricevono contemporaneamente altri medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di rivaroxaban, Rivaroxaban HCS deve essere usato con cautela (vedere paragrafo 4.5). Interazioni con altri medicinali L’uso di Rivaroxaban HCS non è raccomandato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi dell’HIV (ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media 2,6 volte) e questo può condurre ad un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Si deve usare cautela se i pazienti sono trattati contemporaneamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico (ASA) e gli antiaggreganti piastrinici o gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotoninanorepinefrina (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Per i pazienti a rischio di malattia gastrointestinale ulcerativa può essere preso in considerazione un idoneo trattamento profilattico (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). I pazienti trattati con Rivaroxaban HCS e agenti antipiastrinici devono ricevere un trattamento concomitante con FANS solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento. Altri fattori di rischio emorragico Come con altri antitrombotici, rivaroxaban è sconsigliato nei pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento, quali: - disturbi di sanguinamento congeniti o acquisiti - ipertensione arteriosa grave non controllata - altra malattia gastrointestinale senza ulcerazione attiva che può potenzialmente portare a complicanze emorragiche (per esempio malattia infiammatoria intestinale, esofagite, gastrite e malattia da reflusso gastroesofageo) - retinopatia vascolare - bronchiectasia o anamnesi di sanguinamento polmonare Deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con SCA e CAD/PAD: - ≥ 75 anni di età se co-somministrato con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina. Il rapporto beneficio-rischio del trattamento deve essere valutato regolarmente su base individuale. - con peso corporeo ridotto (< 60 kg) se co-somministrato con il solo ASA o con ASA più clopidogrel o ticlopidina. - pazienti CAD con grave insufficienza cardiaca sintomatica. I dati dello studio indicano che tali pazienti possono trarre un minore beneficio dal trattamento con rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1). Pazienti con cancro Pazienti con malattia maligna possono essere contemporaneamente a più alto rischio di sanguinamento e trombosi. In pazienti con cancro in fase attiva, il beneficio individuale del trattamento antitrombotico deve essere valutato rispetto al rischio di sanguinamento, in relazione a sede del tumore, terapia antineoplastica e stadio della malattia. Durante la terapia con rivaroxaban, i tumori localizzati nel tratto gastrointestinale o genitourinario sono stati associati con un aumento del rischio di sanguinamento. In pazienti con neoplasie maligne, ad alto rischio di sanguinamento, l’uso di rivaroxaban è controindicato (vedere il paragrafo 4.3). Pazienti con protesi valvolari Rivaroxaban non deve essere usato per la tromboprofilassi in pazienti recentemente sottoposti alla sostituzione della valvola aortica transcatetere (TAVR). La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban non sono state studiate in pazienti con protesi valvolari cardiache; pertanto, non vi sono dati che supportino che Rivaroxaban HCS fornisca un’azione anticoagulante adeguata in questa popolazione di pazienti. Il trattamento con Rivaroxaban HCS non è raccomandato per questi pazienti. Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui rivaroxaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2- glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato ad una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K. Pazienti con pregresso ictus e/o TIA Pazienti con SCA Rivaroxaban HCS 2,5 mg è controindicato per il trattamento della SCA nei pazienti con pregresso ictus o TIA (vedere paragrafo 4.3). Sono stati studiati pochi pazienti con SCA con pregresso ictus o TIA, ma i limitati dati di efficacia disponibili indicano che questi pazienti non traggono beneficio dal trattamento. Pazienti con CAD/PAD Non sono stati studiati pazienti affetti da CAD/PAD con pregresso ictus emorragico o lacunare o ictus ischemico non lacunare nel mese precedente (vedere paragrafo 4.3). Non sono stati studiati pazienti recentemente sottoposti a procedure di rivascolarizzazione dell’arto inferiore per PAD sintomatica con pregresso ictus o TIA. Il trattamento con Rivaroxaban HCS 2,5 mg deve essere evitato in questi pazienti sottoposti a doppia terapia antipiastrinica. Anestesia o puntura spinale/epidurale In caso di anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di ematoma epidurale o spinale, che può causare una paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che alterano l’emostasi. Il rischio può aumentare anche in caso di puntura epidurale o spinale traumatica o ripetuta. I pazienti devono essere controllati frequentemente per segni e sintomi di compromissione neurologica (ad es. intorpidimento o debolezza delle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). In presenza di compromissione neurologica sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima dell’intervento neurassiale, il medico deve valutare il rapporto tra il potenziale beneficio e il rischio nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti per i quali è in programma una terapia anticoagulante per la profilassi antitrombotica. Non vi è esperienza clinica riguardo l’utilizzo di rivaroxaban 2,5 mg e agenti antipiastriniciin queste situazioni. Gli antiaggreganti piastrinici vanno sospesi secondo le istruzioni del produttore. Al fine di ridurre il potenziale rischio di sanguinamento associato all’uso concomitante di rivaroxaban e anestesia neurassiale (epidurale/spinale) o puntura spinale, si prenda in considerazione il profilo farmacocinetico di rivaroxaban. Il posizionamento o la rimozione di un catetere epidurale o una puntura lombare vengono eseguiti meglio quando l'effetto anticoagulante di rivaroxaban si stima sia basso (vedere paragrafo 5.2). Tuttavia, non è noto il tempo esatto per raggiungere, in ciascun paziente, un effetto anticoagulante sufficientemente basso. Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Rivaroxaban HCS 2,5 mg deve essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 12 ore prima dell’intervento. Se un paziente deve sottoporsi a un intervento di chirurgia elettiva e non si desidera un effetto antipiastrinico, la somministrazione degli antiaggreganti piastrinici deve essere interrotta secondo le istruzioni del produttore. Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio di sanguinamento deve essere valutato in rapporto all’urgenza dell’intervento. Il trattamento con Rivaroxaban HCS deve essere ripreso prima possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata stabilita un'emostasi adeguata, determinata dal medico curante (vedere paragrafo 5.2). Popolazione anziana L’aumento dell’età può causare un incremento del rischio emorragico (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Reazioni dermatologiche Durante la sorveglianza post-marketing sono state riportate gravi reazioni cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson / necrolisi epidermica tossica e la sindrome DRESS, in associazione con l'uso di rivaroxaban (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere a più alto rischio di sviluppare queste reazioni nelle prime fasi del ciclo di terapia: l'insorgenza della reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro le prime settimane di trattamento. Rivaroxaban deve essere interrotto alla prima comparsa di un'eruzione cutanea grave (ad esempio diffusa, intensa e / o con vescicole), o qualsiasi altro segno di ipersensibilità associato con lesioni della mucosa. Informazioni sugli eccipienti Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir (600 mg due volte al giorno) ha determinato un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,7 / 1,6 volte della C_max media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti farmacodinamici e questo può condurre ad un aumento del rischio di sanguinamento. Pertanto, l’uso di Rivaroxaban HCS non è raccomandato nei pazienti che ricevono un trattamento concomitante sistemico con antimicotici azolici, quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori delle proteasi dell’HIV. Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (vedere paragrafo 4.4). Si prevede che i principi attivi che inibiscono fortemente solo una delle vie di eliminazione di rivaroxaban, il CYP3A4 o la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un potente inibitore del CYP3A4 e un inibitore moderato della P-gp, ha determinato un aumento di 1,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della C_max. L’interazione con la claritromicina probabilmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4). L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce moderatamente il CYP3A4 e la P-gp, ha determinato un aumento di 1,3 volte dell’AUC e della C_max medie di rivaroxaban. L'interazione con l’eritromicina probabilmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. Nei soggetti con compromissione renale lieve, l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) ha determinato un aumento di 1,8 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C_max in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale. Nei soggetti con compromissione renale moderata, l’eritromicina ha determinato un aumento di 2,0 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un aumento di 1,6 volte della C_max in confronto ai soggetti con funzionalità renale normale. L’effetto dell’eritromicina è additivo a quello della compromissione renale (vedere paragrafo 4.4). Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha determinato un aumento di 1,4 volte dell’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte della C_max media. L’interazione con il fluconazolo probabilmente non è clinicamente rilevante nella maggior parte dei pazienti, ma può essere potenzialmente significativa nei pazienti ad alto rischio. (Per i pazienti con compromissione renale: vedere paragrafo 4.4). A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la co-somministrazione con rivaroxaban deve essere evitata. Anticoagulanti Dopo somministrazione combinata di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban. A causa dell’aumentato rischio di sanguinamento, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con qualsiasi altro anticoagulante (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). FANS/antiaggreganti piastrinici Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e 500 mg di naproxene non sono stati osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di sanguinamento. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare una risposta farmacodinamica più pronunciata. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico. Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato osservato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento che non era correlato all’aggregazione piastrinica, alla P-selectina o ai livelli del recettore GPIIb/IIIa. Si deve usare cautela se i pazienti sono trattati in concomitanza con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali tipicamente aumentano il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). SSRI/SNRI Come avviene con altri anticoagulanti, esiste la possibilità che i pazienti possano presentare un maggior rischio di sanguinamenti in caso di uso concomitante con SSRI o SNRI, a causa del riportato effetto di questi farmaci sulle piastrine. Nei casi in cui siano utilizzati contemporaneamente nel corso del programma clinico di rivaroxaban, sono state osservate percentuali numericamente più elevate di sanguinamenti maggiori o non maggiori clinicamente rilevanti in tutti i gruppi di trattamento. Warfarin La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg) o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12), mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP) erano additivi. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e HepTest, perché non erano influenzati da warfarin. Il quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa ed ETP) rispecchiavano solo l’effetto di rivaroxaban. Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (C_valle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban. Induttori del CYP3A4 La co-somministrazione di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri potenti induttori del CYP3A4 (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban. Pertanto, la somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitata, a meno che il paziente non venga controllato con attenzione in merito ai segni e sintomi di trombosi. Altre terapie concomitanti Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative quando rivaroxaban è stato co-somministrato con midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) o omeprazolo (inibitore della pompa protonica). Rivaroxaban non inibisce e non induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con il cibo (vedere paragrafo 4.2). Parametri di laboratorio I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del meccanismo d’azione di rivaroxaban (vedere paragrafo 5.1).

Sintesi del profilo di sicurezza La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in tredici studi pivotal di fase III (vedere Tabella 1). Complessivamente sono stati esposti a rivaroxaban 69.608 pazienti adulti in diciannove studi di fase III e 488 pazienti pediatrici in due studi di fase II e due studi di fase III. Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose giornaliera totale e durata massima del trattamento negli studi di fase III negli adulti e nei bambini

Indicazione	Numero di pazienti*	Dose giornaliera totale	Durata massima del trattamento
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell’anca o del ginocchio	6.097	10 mg	39 giorni
Prevenzione del TEV in pazienti allettati	3.997	10 mg	39 giorni
Trattamento della trombosi venosa profonda acuta (TVP), dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive	6.790	Giorno 1 - 21: 30 mg Giorno 22 e successivi: 20 mg Dopo almeno 6 mesi: 10 mg o 20 mg	21 mesi
Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive della TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard	329	Dose aggiustata in base al peso corporeo per ottenere un’esposizione simile a quella osservata negli adulti trattati per la TVP con 20 mg di rivaroxaban una volta al giorno	12 mesi
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare	7.750	20 mg	41 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA	10.225	Rispettivamente 5 mg o 10 mg, cosomministrati con ASA o ASA più clopidogrel o ticlopidina	31 mesi
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	18.244	5 mg co-somministrati con ASA o 10 mg da solo	47 mesi
	3.256**	5 mg co-somministrati con ASA	42 mesi

*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban **Dallo studio VOYAGER PAD Le reazioni avverse segnalate più comunemente nei pazienti trattati con rivaroxaban sono stati i sanguinamenti (Tabella 2) (vedere anche paragrafo 4.4. e “Descrizione delle reazioni avverse selezionate” più avanti). I sanguinamenti segnalati più comunemente sono stati epistassi (4,5%) ed emorragia del tratto gastrointestinale (3,8%). Tabella 2: Percentuali degli eventi di sanguinamento* e anemia in pazienti esposti a rivaroxaban negli studi di fase III completati negli adulti e nei bambini

Indicazione	Sanguinamenti di qualsiasi tipo	Anemia
Prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi elettivi di sostituzione dell'anca o del ginocchio	6,8% dei pazienti	5,9% dei pazienti
Prevenzione del tromboembolismo venoso in pazienti allettati	12,6% dei pazienti	2,1% dei pazienti
Trattamento della TVP, dell’EP e prevenzione delle recidive	23% dei pazienti	1,6% dei pazienti
Trattamento della TEV e prevenzione delle recidive della TEV in neonati a termine e bambini di età inferiore a 18 anni a seguito dell’inizio di un trattamento anticoagulante standard	39,5% dei pazienti	4,6% dei pazienti
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale nonvalvolare	28 per 100 anni paziente	2,5 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA	22 per 100 anni paziente	1,4 per 100 anni paziente
Prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti con CAD/PAD	6,7 per 100 anni paziente	0,15 per 100 anni paziente**
	8,38 per 100 anni paziente#	0,74 per 100 anni paziente***#

* Vengono raccolti, segnalati e valutati tutti gli eventi di sanguinamento per tutti gli studi con rivaroxaban. ** Nello studio COMPASS, l’incidenza di anemia è bassa, poiché è stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi. *** È stato utilizzato un approccio selettivo alla raccolta degli eventi avversi. # Dallo studio VOYAGER PAD Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse riportate con rivaroxaban negli adulti e nei bambini sono riportate di seguito nella Tabella 3, classificate per sistemi e organi (secondo MedDRA) e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10) comune (≥ 1/100, < 1/10) non comune (≥ 1/1.000, < 1/100) rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000) molto rara (< 1/10.000) non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3: Tutte le reazioni avverse segnalate nei pazienti adulti degli studi clinici di fase III o durante l’uso successivo all’immissione in commercio* e in due studi di fase II e due di fase III in pazienti pediatrici

Comune	Non comune	Rara	Molto rara	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (incl. i rispettivi parametri di laboratorio)	Trombocitosi (incl. aumento della conta piastrinica)A, trombocitopeni a
Disturbi del sistema immunitario
	Reazione allergica, dermatite allergica, angioedema ed edema allergico		Reazion i anafilattiche incluso shock anafilattico
Patologie del sistema nervoso
Capogiro, cefalea	Emorragia cerebrale e intracranica, sincope
Patologie dell’occhio
Emorragia oculare (incl. emorragia congiuntivale)
Patologie cardiache
	Tachicardia
Patologie vascolari
Ipotens ione, emato ma
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi, emottisi			Polmonite eosinofila
Patologie gastrointestinali
Sanguinamen to gengivale, emorragie del tratto gastrointestin ale (incl. emorragia rettale), dolore gastrointestin ale e addominale, dispepsia, nausea, costipazion eA, diarrea, vomitoA	Bocca secca
Patologie epatobiliari
Aumento delle transamin asi	Compromis sione epatica, aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina ematicaA, aumento della GGTA	Ittero, aumento della bilirubina coniugata (con o senza contempor aneo aumento della ALT), colestasi, epatite (incluso danno epatocellul are)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Prurito (incl. casi non comuni di prurito generalizzato), eruzione cutanea, ecchimosi, emorragia cutanea e sottocutanea	Orticaria		Sindrome di StevensJohnson/ Necrolisi Epidermica Tossica, Sindrome DRESS
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Dolore alle estremitàA	Emartrosi	Emorragia muscolare		Sindrome compartim entale secondaria al sanguinam ento
Patologie renali e urinarie
Emorragie del tratto urogenitale (incl. ematuria e menorragiaB), compromissione renale (incl. aumento della creatininemia, aumento dell’azote mia)				Insufficienza renale/insufficienza renale acuta secondaria a un sanguinamento in grado di causare ipoperfusione Nefropatia da anticoagulanti
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
FebbreA, edema periferico, riduzione delle forze e dell’energia (incl. affaticamento e astenia)	Sensazione di indisposizio ne (incl. malessere)	Edema localizzatoA
Esami diagnostici
	Aumento della LDHA, aumento della lipasiA, aumento dell’amilasiA
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Emorragia postprocedurale (incl. Anemia postoperatoria ed emorragia dalla ferita), contusione, secrezione dalla feritaA		Pseudoaneurism a vascolareC

A: osservato nella prevenzione del TEV in pazienti adulti sottoposti ad interventi chirurgici elettivi di sostituzione dell'anca o del ginocchio B: osservato nel trattamento di TVP ed EP e nella prevenzione delle recidive come molto comune nelle donne < 55 anni C: osservato come non comune nella prevenzione di eventi aterotrombotici in pazienti dopo SCA (a seguito di un intervento coronarico percutaneo) * Per la raccolta degli eventi avversi è stato utilizzato un approccio selettivo prespecificato in studi di fase III selezionati. L’incidenza delle reazioni avverse non è aumentata e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse al farmaco in seguito all’analisi di questi studi. * Descrizione delle reazioni avverse selezionate A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di rivaroxaban può essere associato a un aumento del rischio di sanguinamenti occulti o conclamati in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) varieranno a seconda della sede e del grado o dell’entità del sanguinamento e/o dell’anemia (vedere paragrafo 4.9 “Gestione del sanguinamento”). Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito- urinari, compresi sanguinamenti vaginali anomali o aumentato sanguinamento mestruale) e l’anemia sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban, in confronto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, i test di laboratorio su emoglobina/ematocrito possono essere utili per rilevare dei sanguinamenti occulti e per quantificare la rilevanza clinica dei sanguinamenti evidenti, se ritenuto appropriato. Il rischio di sanguinamento può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti sull’emostasi (vedere paragrafo 4.4 “Rischio emorragico”). Il sanguinamento mestruale può essere più abbondante e/o prolungato. Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina pectoris. Con rivaroxaban sono state riportate le complicanze note delle emorragie gravi, come la sindrome compartimentale e la compromissione renale dovuta a ipoperfusione o nefropatia da anticoagulanti. Pertanto, nella valutazione delle condizioni del paziente in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di un’emorragia. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Sono stati segnalati rari casi di sovradosaggio fino a 1.960 mg. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato attentamente per complicanze emorragiche o altre reazioni avverse (vedere paragrafo “Gestione delle emorragie”). A causa dell’assorbimento limitato, ci si attende un effetto tetto senza ulteriori aumenti dell’esposizione plasmatica media a dosi sovraterapeutiche di 50 mg di rivaroxaban o superiori.È disponibile uno specifico agente antagonista (andexanet alfa) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di andexanet alfa). In caso di sovradosaggio di rivaroxaban può essere preso in considerazione l’uso di carbone vegetale attivo per ridurre l’assorbimento. Gestione del sanguinamento Qualora si verificasse una complicanza emorragica in un paziente trattato con rivaroxaban, la successiva somministrazione di rivaroxaban deve essere posticipata oppure il trattamento deve essere interrotto, a seconda dei casi. Rivaroxaban ha un’emivita compresa tra circa 5 e 13 ore (vedere paragrafo 5.2). La gestione del paziente deve essere personalizzata in base alla gravità e alla sede dell’emorragia. Secondo necessità può essere effettuato un trattamento sintomatico appropriato come la compressione meccanica (ad esempio in caso di epistassi grave), l’emostasi chirurgica con procedure di controllo del sanguinamento, il ripristino dei liquidi e il supporto emodinamico, la somministrazione di emoderivati (concentrati eritrocitari o plasma fresco congelato, a seconda dell’anemia o della coagulopatia associate) o di piastrine. Se il sanguinamento non può essere controllato con le misure sopra descritte, si deve considerare o la somministrazione di uno specifico agente antagonista inibitore del fattore Xa (andexanet alfa), che antagonizza l’effetto farmacodinamico di rivaroxaban, oppure la somministrazione di un agente procoagulante specifico, come il concentrato di complesso protrombinico (PCC), il concentrato di complesso protrombinico attivato (APCC) o il fattore VIIa ricombinante (r-FVIIa). Tuttavia ad oggi esiste un’esperienza clinica molto limitata con l’uso di questi medicinali nei soggetti trattati con rivaroxaban. La raccomandazione si basa anche su dati pre-clinici limitati. Deve essere presa in considerazione l’eventualità di ripetere la somministrazione di fattore VIIa ricombinante, adattandone il dosaggio sulla base al miglioramento del sanguinamento. In base alla disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori si deve consultare un esperto di problemi della coagulazione (vedere paragrafo 5.1). Non si prevede che la protamina solfato e la vitamina K influiscano sull'attività anticoagulante di rivaroxaban. Nei soggetti trattati con rivaroxaban vi è esperienza limitata con l’acido tranexamico, e non vi è alcuna esperienza con l’acido aminocaproico e l’aprotinina. Non esistono né un razionale scientifico di un possibile beneficio né esperienza con l’utilizzo dell'emostatico sistemico desmopressina nei soggetti trattati con rivaroxaban. A causa dell'elevato legame con le proteine plasmatiche, non ci si attende che rivaroxaban sia dializzabile.

Gravidanza La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne in gravidanza non sono state stabilite. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A causa della potenziale tossicità riproduttiva, del rischio intrinseco di sanguinamento e dell’evidenza che rivaroxaban attraversa la placenta, Rivaroxaban HCS è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono evitare di iniziare una gravidanza durante il trattamento con rivaroxaban. Allattamento La sicurezza e l’efficacia di rivaroxaban nelle donne che allattano con latte materno non sono state stabilite. I dati ricavati dagli animali indicano che rivaroxaban è escreto nel latte materno. Pertanto, Rivaroxaban HCS è controindicato durante l’allattamento con latte materno (vedere paragrafo 4.3). Si deve decidere se interrompere l'allattamento od interrompere/rinunciare alla terapia. Fertilità Non sono stati condotti studi specifici con rivaroxaban sull'uomo per determinarne gli effetti sulla fertilità. In uno studio sulla fertilità maschile e femminile condotto sui ratti non sono stati osservati effetti (vedere paragrafo 5.3).