TRIOLM COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa: Cellulosa microcristallina Lattosio monoidrato Povidone (K-30) Crospovidone Sodio amido glicolato (tipo A) Silice colloidale idrata Magnesio stearato TRIOLM 20 mg/5 mg/12,5 mg compresse rivestite con film Opadry II 85F18378 Rivestimento bianco: Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) TRIOLM 40 mg/5 mg/12,5 mg e 40 mg/5 mg/25 mg compresse rivestite con film Opadry II 85F22055 Rivestimento giallo: Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido giallo (E172) TRIOLM 40 mg/10 mg/12,5 e 40 mg/10 mg/25 mg compresse rivestite con film Opadry II 85F94526 Rivestimento rosa: Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, (E1203) Titanio diossido (E171) Macrogol 4000 (E1521) Talco (E553b) Ferro ossido rosso (E172)

Trattamento dell’ipertensione arteriosa essenziale. Terapia additiva TRIOLM è indicato in pazienti adulti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall’associazione di olmesartan medoxomil e amlodipina assunti come formulazione bicomponente. Terapia sostitutiva TRIOLM è indicato come terapia sostitutiva in pazienti adulti la cui pressione arteriosa sia adeguatamente controllata dall’associazione di olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, assunti come una formulazione bicomponente (olmesartan medoxomil e amlodipina o olmesartan medoxomil e idroclorotiazide) e una formulazione monocomponente (idroclorotiazide o amlodipina).

Ipersensibilità ai principi attivi, ai derivati diidropiridinici o alle sostanze sulfonamido-derivate (poiché idroclorotiazide è un farmaco sulfonamide-derivato) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione severa della funzionalità renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Ipopotassiemia refrattaria, ipercalcemia, iponatremia e iperuricemia sintomatica. Insufficienza epatica severa, colestasi e patologie ostruttive delle vie biliari (vedere paragrafo 5.2). Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). L’uso concomitante di TRIOLM con medicinali contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare GFR<60 mL/min/1,73 m²) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). A causa del contenuto in TRIOLM è controindicato nei pazienti con: - Shock (compreso shock cardiogeno). - Ipotensione severa - Ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (per esempio stenosi aortica di grado elevato). - Insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Pazienti con ipovolemia o deplezione sodica: Nei pazienti con ipovolemia e/o deplezione di sodio causate da intensa terapia diuretica, ridotto apporto sodico con la dieta, diarrea o vomito, può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente dopo la prima dose. Prima di somministrare TRIOLM si raccomanda la correzione di tale condizione o una stretta supervisione medica nella fase iniziale del trattamento. Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone: Nei pazienti il cui tono vascolare e la cui funzionalità renale dipendono principalmente dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca congestizia di grado severo o sottostante malattia renale, inclusa la stenosi dell’arteria renale), il trattamento con farmaci che intervengono su questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. Ipertensione renovascolare: Nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale, o stenosi monolaterale dell’arteria afferente al singolo rene funzionante, trattati con farmaci che intervengono sul sistema renina angiotensina- aldosterone, esiste un rischio accentuato di insufficienza renale e ipotensione di grado severo. Compromissione renale e trapianto renale: Quando TRIOLM viene utilizzato in pazienti con funzionalità renale compromessa, si raccomanda di controllare periodicamente la concentrazione sierica di potassio e creatinina. In pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 mL/min), l’uso di TRIOLM non è raccomandato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2). Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale può verificarsi azotemia associata all’uso dei diuretici tiazidici. Se si evidenzia una progressiva compromissione renale, è necessaria una attenta rivalutazione della terapia, prendendo in considerazione la sospensione del diuretico. Non esiste esperienza sulla somministrazione di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa in pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o in pazienti con compromissione renale allo stadio terminale (ossia con una clearance della creatinina < 12 mL/min). Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): Esiste l’evidenza che l’uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione epatica: L’esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Inoltre, alterazioni minori del bilancio idroelettrolitico durante la terapia con tiazidi possono indurre coma epatico in pazienti con funzionalità epatica compromessa o alterazioni epatiche progressive. TRIOLM deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica.Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose di olmesartan medoxomil non deve superare i 20 mg (vedere paragrafo 4.2). In pazienti con funzionalità epatica compromessa, amlodipina deve quindi essere inizialmente assunta al dosaggio più basso e usata con cautela sia all’inizio del trattamento che all’aumentare del dosaggio. L’uso di TRIOLM è controindicato in pazienti con compromissione grave della funzionalità epatica, colestasi o ostruzione biliare (vedere paragrafo 4.3). Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva: per la presenza dell’amlodipina nel TRIOLM come con gli altri vasodilatatori, si raccomanda particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Aldosteronismo primario: I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente ai farmaci antiipertensivi che agiscono mediante l’inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di TRIOLM non è raccomandato in questi pazienti. Effetti metabolici ed endocrini: La terapia con tiazidi può alterare la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici possono essere richiesti aggiustamenti posologici dell’insulina o degli ipoglicemizzanti orali (vedere paragrafo 4.5). Un diabete mellito latente può diventare manifesto durante la terapia con tiazidi. L’aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi sono noti effetti indesiderati associati alla terapia con diuretici tiazidici. In alcuni pazienti che ricevono la terapia tiazidica può verificarsi iperuricemia o manifestarsi gotta franca. Squilibrio elettrolitico: Come per tutti i pazienti in terapia con diuretici, vanno effettuati periodici controlli degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa idroclorotiazide, possono causare squilibrio idrico o elettrolitico (incluse ipopotassiemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). I segni di allarme di squilibrio idrico o elettrolitico sono secchezza della bocca, sete, debolezza, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolore o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea o vomito (vedere paragrafo 4.8). Il rischio di ipopotassiemia è massimo in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con esperienza di intensa diuresi, in pazienti che ricevono inadeguato apporto orale di elettroliti ed in pazienti che ricevono terapia concomitante con corticosteroidi o ACTH (vedere paragrafo 4.5). Al contrario, a causa dell’antagonismo dei recettori dell’angiotensina II (AT₁) di olmesartan medoxomil contenuto in TRIOLM potrebbe intervenire iperpotassiemia, specialmente in presenza di compromissione della funzionalità renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. Si raccomanda uno stretto monitoraggio del potassio sierico nei pazienti a rischio. I diuretici risparmiatori di potassio, gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio e gli altri prodotti medicinali che possono indurre incremento dei livelli sierici del potassio (come l’eparina) devono essere somministrati con cautela, e con frequenti controlli dei livelli di potassio, in concomitanza con l’assunzione di TRIOLM (vedere paragrafo 4.5). Non vi è evidenza che olmesartan medoxomil riduca o prevenga l’iponatremia indotta da diuretici. Il deficit di cloruri è generalmente lieve e, di solito, non richiede trattamento. Le tiazidi possono ridurre l’escrezione urinaria del calcio e causare un lieve ed intermittente incremento del calcio sierico in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio. Una ipercalcemia può essere una manifestazione di un iperparatiroidismo occulto. Le tiazidi devono essere sospese prima di effettuare analisi di funzionalità paratiroidea. È stato dimostrato che le tiazidi aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, con possibile ipomagnesemia. Nei pazienti edematosi, in corso di esposizione ad alte temperature atmosferiche può verificarsi iponatremia da diluizione. Litio: Come con altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, la somministrazione concomitante di TRIOLM e litio non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Insufficienza cardiaca: Come conseguenza dell’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, negli individui suscettibili possono essere previste alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale può dipendere dall’attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e antagonisti recettoriali dell’angiotensina è stato associato ad oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) con insufficienza renale acuta e/o morte. I pazienti con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela. In uno studio a lungo termine, controllato con placebo sull’amlodipina in pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV), l’incidenza riportata di edema polmonare era maggiore nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo placebo (vedere paragrafo 5.1). I bloccanti dei canali del calcio, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, poiché possono far aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità. Enteropatia simile alla sprue: In casi molto rari, in pazienti in trattamento con olmesartan da pochi mesi o anni è stata riportata diarrea cronica grave con significativa perdita di peso, causata probabilmente da una reazione localizzata di ipersensibilità ritardata. Le biopsie intestinali dei pazienti hanno spesso messo in evidenza atrofia dei villi. Se un paziente manifesta questi sintomi in corso di trattamento con olmesartan, e in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan deve essere immediatamente sospeso e non deve essere ripreso. Se la diarrea non migliora entro una settimana dalla sospensione del trattamento, deve essere consultato uno specialista (per esempio un gastroenterologo). Effusione coroidale, miopatia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso: L’idroclorotiazide, una sulfonamide, può causare una reazione idiosincrasica, con conseguente effusione coroidale con difetto del campo visivo, miopia transitoria acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di una diminuzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si verificano in genere entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario prevede di interrompere idroclorotiazide più rapidamente possibile. Un rapido intervento medico o chirurgico potrebbero essere presi in considerazione se la pressione intraoculare rimane incontrollata. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia alle sulfonamidi o alla penicillina (vedere paragrafo 4.8). Gravidanza: Non si deve iniziare un trattamento con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II in gravidanza. A meno che la prosecuzione del trattamento con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II non sia considerata essenziale, nelle pazienti che abbiano pianificato una gravidanza esso dovrebbe essere sostituito da un trattamento antiipertensivo alternativo che abbia un riconosciuto profilo di sicurezza in gravidanza. Quando venga accertato uno stato di gravidanza, il trattamento con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II deve essere immediatamente sospeso e, se ritenuto appropriato, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Popolazione pediatrica: TRIOLM non è indicato nei pazienti in età pediatrica e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. Anziani: Negli anziani, l’aumento del dosaggio deve essere effettuato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Fotosensibilità: Sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità in seguito all’utilizzo di diuretici tiazidici (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata la sospensione del trattamento con TRIOLM qualora si verifichino reazioni di fotosensibilità. Se la ripresa della somministrazione di diuretici e considerata necessaria, si raccomanda di proteggere le aree esposte al sole o a raggi artificiali UVA. Cancro della pelle non melanoma In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di cancro della pelle non-melanoma (NMSC) [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma a cellule squamose (SCC)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L’effetto fotosensibilizzante dell’HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo dell’NMSC. Tossicità respiratoria acuta Dopo l’assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L’edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall’assunzione di idroclorotiazide. All’esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, TRIOLM deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all’assunzione di idroclorotiazide. I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporre a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Al fine di minimizzare il rischio di cancro cutaneo, occorre consigliare ai pazienti l’adozione di possibili misure preventive quali l’esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Eventuali lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l’ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l’utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche paragrafo 4.8). Altro: Come con tutti gli antiipertensivi, nei pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cerebrovascolare ischemica, la riduzione eccessiva della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus. Reazioni di ipersensibilità ad idroclorotiazide possono insorgere in pazienti con o senza anamnesi di allergia o asma bronchiale, ma sono più frequenti con tali riscontri anamnestici. È stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso sistemico con l’impiego di diuretici tiazidici. Come con gli altri antagonisti recettoriali dell’angiotensina II, l’effetto ipotensivo di olmesartan è leggermente inferiore nei pazienti di etnia nera rispetto ai pazienti di altre etnie, tuttavia tale effetto non è stato osservato nell’unico studio clinico, dei tre condotti con l’associazione a dose fissa di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide che includeva pazienti di etnia nera (30%), vedere anche paragrafo 5.1. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”. Lattosio I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni potenziali con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa: Uso concomitante non raccomandato Litio: Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della sua tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e, raramente, con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Inoltre, la clearance renale del litio è ridotta dalle tiazidi e, di conseguenza, il rischio di tossicità da litio può essere aumentato. Pertanto, l’uso di TRIOLM e di litio in associazione non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4). Nel caso si ritenga necessario l’uso concomitante, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio. Uso concomitante che richiede cautela Baclofene: Può verificarsi potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS): I FANS (ad esempio l’acido acetilsalicilico (>3 g/die), i COX-2 inibitori e i FANS non selettivi) possono ridurre l’effetto antiipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. In alcuni pazienti con compromissione della funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o persone anziane con funzionalità renale compromessa), la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e di inibitori della cicloossigenasi può determinare ulteriore deterioramento della funzionalità renale, compresa la possibile insufficienza renale acuta, usualmente reversibile. Pertanto, tale associazione deve essere somministrata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e si deve prendere in considerazione il controllo della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento concomitante, da effettuare periodicamente in seguito. Uso concomitante da valutare Amifostina: Può verificarsi potenziamento dell’effetto antiipertensivo. Altri farmaci antiipertensivi: L’effetto ipotensivo causato da TRIOLM può essere aumentato dall’impiego concomitante di altri farmaci antiipertensivi. Alcool, barbiturici, stupefacenti o antidepressivi: Può verificarsi potenziamento dell’ipotensione ortostatica. Potenziali interazioni con olmesartan medoxomil: Uso concomitante non raccomandato ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren: I dati degli studi clinici hanno dimostrato che il duplice blocco del sistema renina-angiotensina- aldosterone (RAAS) attraverso l’uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di eventi avversi quali ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l’insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo agente attivo sul sistema RAAS (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.1). Farmaci che influenzano i livelli di potassio: L’impiego concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti del sale contenenti potassio o di altri farmaci in grado di determinare un aumento dei livelli del potassio sierico (ad esempio eparina, ACE inibitori) può causare un aumento del potassio sierico (vedere paragrafo 4.4). Qualora in associazione a TRIOLM vengano prescritti farmaci in grado di agire sul potassio, si consiglia il controllo dei livelli sierici di potassio. Informazioni aggiuntive Colesevelam, sequestrante degli acidi biliari La somministrazione concomitante del colesevelam cloridrato, sequestrante degli acidi biliari, riduce l’esposizione sistemica, la concentrazione massima plasmatica e il T½ di olmesartan. La somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colesevelam cloridrato riduce l’effetto di questa interazione farmacologica. Deve essere presa in considerazione la somministrazione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della dose di colesevelam cloridrato (vedere paragrafo 5.2). Dopo il trattamento con antiacidi (alluminio magnesio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan. Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. La somministrazione concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non determina effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica delle due sostanze in soggetti sani. Olmesartan non possiede effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre gli effetti di induzione sul citocromo P450 del ratto sono minimi o assenti. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e farmaci metabolizzati dai sopra citati enzimi del citocromo P450. Interazioni potenziali con amlodipina Uso concomitante che richiede cautela Effetti di altri farmaci sull’amlodipina Inibitori del CYP3A4: L’uso concomitante di amlodipina con inibitori del CYP3A4 potenti o moderati (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi quali eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell’esposizione all’amlodipina. Il significato clinico di queste variazioni farmacocinetiche può essere più pronunciato negli anziani. Vi è un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda un’attenta osservazione dei pazienti e può essere richiesto un aggiustamento del dosaggio. Induttori del CYP3A4: Al momento della somministrazione concomitante di induttori noti del CYP3A4, la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare. Pertanto, deve essere monitorata la pressione sanguigna e deve essere valutato un possibile aggiustamento della dose sia durante sia dopo la somministrazione di farmaci concomitanti, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, Hypericum perforatum). La somministrazione di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandata poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità di amlodipina potrebbe aumentare e potenziare conseguentemente l’effetto antiipertensivo di amlodipina. Dantrolene (infusione): negli animali sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati ad iperkaliemia in seguito a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina in pazienti soggetti all’ipertermia maligna e nel trattamento dell’ipertermia maligna. Effetti dell’amlodipina su altri farmaci: L’effetto ipotensivo di amlodipina si aggiunge all’effetto ipotensivo di altri farmaci antiipertensivi. Negli studi di interazione clinica, l’amlodipina non modifica la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarina. Simvastatina: la co-somministrazione di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con simvastatina 80 mg ha determinato un aumento del 77% dell’esposizione alla simvastatina rispetto alla simvastatina da sola. Limitare la dose di simvastatina a 20 mg al giorno nei pazienti trattati con amlodipina. Tacrolimus: esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus quando co- somministrato con amlodipina. Per evitare tossicità da tacrolimus, la somministrazione di amlodipina in un paziente trattato con tacrolimus richiede il monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e l’aggiustamento della dose di tacrolimus quando è necessario. Inibitori di mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin): gli inibitori dimTOR come sirolimus, temsirolimus, e everolimus sono substrati del CYP3A. L’amlodipina è un inibitore debole del CYP3A. L’amlodipina può aumentare l’esposizione agli inibitori di mTOR, con l’uso concomitante di inibitori di mTOR. Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti sottoposti a trapianto renale, è stato osservato un incremento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina quando somministrata in concomitanza con amlodipina. La co-somministrazione di TRIOLM con ciclosporina può aumentare l’esposizione alla ciclosporina. Il monitoraggio dei livelli minimi di ciclosporina durante l’uso concomitante e la riduzione della dose di ciclosporina dovrebbero essere adottati quando necessario. Potenziali interazioni con idroclorotiazide: Uso concomitante non raccomandato Farmaci che influenzano i livelli di potassio: L’effetto di deplezione potassica dell’idroclorotiazide (vedere paragrafo 4.4) può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di altri medicinali associati a perdita di potassio e ipopotassiemia (ad esempio altri diuretici che determinano potassiuria, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina, carbenoxolone, penicillina G sodica o derivati dell’acido salicilico). Pertanto, tale uso concomitante non è raccomandato. Uso concomitante che richiede cautela Sali di calcio: I diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici di calcio per diminuzione della sua eliminazione. Se devono essere prescritti integratori di calcio, il calcio sierico deve essere controllato e la posologia del calcio aggiustata di conseguenza. Colestiramina e resine di colestipolo: L’assorbimento di idroclorotiazide viene compromesso in presenza di resine a scambio anionico. Glicosidi della digitale: L’ipopotassiemia o l’ipomagnesemia indotta da tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte da digitale. Farmaci che risentono delle alterazioni della potassiemia: Si raccomanda di effettuare il controllo periodico del potassio sierico e dell’ECG quando TRIOLM viene somministrato in concomitanza con farmaci che risentono delle alterazioni della potassiemia (ad esempio glicosidi della digitale e antiaritmici), e con i seguenti farmaci (inclusi alcuni antiaritmici) che possono indurre torsioni di punta (tachicardia ventricolare), in quanto l’ipopotassiemia è un fattore predisponente per le torsioni di punta (tachicardia ventricolare): - antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide) - antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide) - alcuni antipsicotici (ad esempio tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo) - altri (ad esempio bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina ev, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina ev). Miorilassanti non depolarizzanti (ad esempio tubocurarina): L’effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall’idroclorotiazide. Farmaci anticolinergici (ad esempio atropina, biperiden):Aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici dovuto a riduzione della motilità gastrointestinale e del tempo di svuotamento gastrico. Farmaci antidiabetici (farmaci orali e insulina): Il trattamento con un diuretico tiazidico può influenzare la tolleranza al glucosio. Possono essere richiesti aggiustamenti posologici dei farmaci antidiabetici (vedere paragrafo 4.4). Metformina: La metformina deve essere impiegata con cautela a causa del rischio di acidosi lattica indotto dalla possibile insufficienza renale funzionale legata ad idroclorotiazide. Beta bloccanti e diazossido: L’effetto iperglicemizzante dei beta bloccanti e del diazossido può essere aumentato dalle tiazidi. Amine pressorie (ad esempio noradrenalina): L’effetto delle amine pressorie può essere ridotto.Farmaci usati nel trattamento della gotta (ad esempio probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo): Può essere necessario un aggiustamento posologico dei farmaci uricosurici, poiché idroclorotiazide può aumentare il livello sierico dell’acido urico. Può essere necessario un aumento del dosaggio di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un diuretico tiazidico può aumentare l’incidenza di reazioni di ipersensibilità all’ allopurinolo. Amantadina: Le tiazidi possono aumentare il rischio di reazioni avverse da amantadina. Farmaci citotossici (ad esempio ciclofosfamide, metotressato): Le tiazidi possono ridurre l’escrezione renale di farmaci citotossici e potenziare i loro effetti mielosoppressivi. Salicilati: In caso di somministrazione di alte dosi di salicilati, idroclorotiazide può aumentare l’effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale. Metildopa: Sono stati segnalati casi isolati di anemia emolitica dopo uso concomitante di idroclorotiazide e metildopa. Ciclosporina: Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze simil-gottose. Tetracicline: La somministrazione concomitante di tetracicline e tiazidi incrementa il rischio di aumento dei livelli di urea indotto da tetracicline. Questa interazione probabilmente non si verifica con doxiciclina.

La sicurezza di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa è stata valutata in studi clinici cui hanno partecipato 7826 pazienti che hanno ricevuto olmesartan medoxomil in associazione con amlodipina e idroclorotiazide. Le reazioni avverse dagli studi clinici, dagli studi post-autorizzazione sulla sicurezza e dalle segnalazioni spontanee sono riassunte nella tabella 1 per olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa e per i componenti individuali olmesartan medoxomil, amlodipina e idroclorotiazide, sulla base dei profili noti di sicurezza dei singoli componenti. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa sono l’edema periferico, la cefalea ed i capogiri. Per classificare la frequenza di comparsa degli effetti indesiderati, è stata utilizzata la seguente terminologia: molto comune (≥1/10) comune (≥1/100,

Sintomi: La dose massima di TRIOLM è 40 mg/10 mg/25 mg una volta al giorno. Non vi sono informazioni sul sovradosaggio con olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa nella specie umana. Il più probabile effetto da sovradosaggio di olmesartan medoxomil/amlodipina/idroclorotiazide in associazione a dose fissa è l’ipotensione. I più probabili effetti da sovradosaggio di olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; può manifestarsi bradicardia se avviene stimolazione parasimpatica (vagale). Il sovradosaggio da amlodipina può determinare probabilmente eccessiva vasodilatazione periferica con ipotensione marcata e possibile tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e potenzialmente prolungata fino alla comparsa di shock con esito fatale. Raramente è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina che può manifestarsi con un esordio ritardato (24-48 ore dopo l'ingestione) e richiedere supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti. Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a deplezione elettrolitica (ipopotassiemia, ipocloremia) e disidratazione dovuta ad eccessiva diuresi. I più comuni segni e sintomi da sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L’ipopotassiemia può determinare spasmi muscolari e/o aritmie cardiache accentuate associate all’uso concomitante di glicosidi della digitale o di certi farmaci antiaritmici. Trattamento: In caso di sovradosaggio da TRIOLM, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. La gestione dipende dal tempo intercorso dall’assunzione e dalla severità della sintomatologia. Se l’assunzione è recente, va considerata la lavanda gastrica. È stato dimostrato che, nei soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo immediatamente o entro due ore dall’ingestione dell’amlodipina riduce sostanzialmente l’assorbimento dell’amlodipina. L’ipotensione clinicamente significativa, dovuta ad un sovradosaggio di olmesartan medoxomil/amlodipine/ hydrochlorothiazide in associazione a dose fissa richiede supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso attento monitoraggio della funzionalità cardiopolmonare, sollevamento delle estremità e controllo del volume circolatorio e dell’escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere di aiuto nel ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non ci siano controindicazioni al suo uso. Il calcio gluconato per via endovenosa può essere utile per contrastare l’effetto di blocco dei canali del calcio. Gli elettroliti sierici e la creatinina devono essere controllati frequentemente. Se interviene ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina, con veloce ripristino del volume plasmatico e dei sali. Poiché l’amlodipina ha un elevato legame alle proteine plasmatiche, la dialisi non dovrebbe essere di aiuto. La dializzabilità dell’olmesartan o dell’idroclorotiazide non è nota. Il grado di rimozione di olmesartan e idroclorotiazide mediante emodialisi non è stabilito.

Gravidanza L’uso di TRIOLM è controindicato durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). A causa degli effetti in gravidanza dei principi attivi di questa associazione, l’uso di TRIOLM non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Olmesartan medoxomil L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L’uso degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicità a seguito dell’esposizione ad ACE inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non può essere escluso un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, un simile rischio può esistere per questa classe di medicinali. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antiipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l’uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. È noto che l’esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II durante il secondo ed il terzo trimestre induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Se dovesse verificarsi esposizione ad antagonisti del recettore dell’angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assunto antagonisti del recettore dell’angiotensina II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l’ipotensione (vedere anche paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide L’esperienza sull’uso di idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre, è limitata. Gli studi condotti su animali sono insufficienti. L’idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al meccanismo di azione farmacologico dell’idroclorotiazide, il suo uso durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza può compromettere la perfusione feto-placentare e causare effetti fetali e neonatali come ittero, disturbo dell’equilibrio elettrolitico e trombocitopenia. L’idroclorotiazide non deve essere impiegata nell’edema gestazionale, nell’ipertensione gravidica o pre-eclampsia a causa del rischio di deplezione del volume plasmatico e ipoperfusione placentare, senza effetti favorevoli sul decorso della malattia. L’idroclorotiazide non deve essere impiegata per l’ipertensione essenziale durante la gravidanza eccetto quelle rare situazioni in cui nessun altro trattamento possa essere usato. Amlodipina Dati su di un numero limitato di gravidanze con esposizione ad amlodipina non indicano che l’amlodipina o altri calcio antagonisti abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, potrebbe esserci un rischio di travaglio prolungato. Allattamento Durante l’allattamento, TRIOLM non è raccomandato e si devono preferire terapie alternative con comprovato profilo di sicurezza per l’uso durante l’allattamento specialmente in caso di allattamento a neonati o prematuri. L’olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti. Tuttavia, non è noto se lo stesso avvenga nel latte umano. L’amlodipina viene escreta nel latte materno umano. La percentuale della dose materna ricevuta dal neonato è stata stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto. L’idroclorotiazide è escreta nel latte materno in piccole quantità. Alti dosaggi di tiazidi, che causano intensa diuresi, possono inibire la produzione di latte. L’uso di TRIOLM non è raccomandato durante l’allattamento. Se si usa TRIOLM durante l’allattamento le dosi devono essere mantenute più basse possibile. Fertilità In alcuni pazienti trattati con bloccanti dei canali del calcio sono state riportate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. Non sono disponibili dati clinici sufficienti sul potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità. In uno studio sui ratti, sono stati riportati effetti indesiderati sulla fertilità maschile (vedere paragrafo 5.3).