SITAGLIPTIN DOC 50 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa: Calcio idrogeno fosfato, Cellulosa microcristallina (E460), Sodio croscarmelloso (E468), Silice colloidale anidra, Sodio stearil fumarato, Magnesio stearato (E470b). Rivestimento della compressa: Alcol polivinilico parzialmente idrolizzato (E1203), Biossido di titanio (E171), Macrogol/PEG (E1521), Talco (E553b), Ossido di ferro giallo (E172), Ossido di ferro rosso (E172).

Per pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, SITAGLIPTIN DOC è indicato per migliorare il controllo glicemico: In monoterapia • in pazienti non adeguatamente controllati con dieta ed esercizio fisico da soli e per i quali la metformina non è appropriata a causa di controindicazioni o intolleranza. In duplice terapia orale in combinazione con • Metformina, quando dieta ed esercizio fisico più metformina da sola non forniscono un adeguato controllo della glicemia; • Una sulfonilurea, quando dieta ed esercizio fisico più la dose massima tollerata di una sulfonilurea da sola non forniscono un adeguato controllo della glicemia e quando la metformina non è appropriata a causa di controindicazioni o intolleranza; • Un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPAR γ) (per es., un tiazolidinedione), quando è appropriato l’uso di un agonista PPAR γ e quando dieta ed esercizio fisico più l’agonista PPAR γ da solo non forniscono un adeguato controllo della glicemia. In triplice terapia orale in combinazione con • Una sulfonilurea e metformina, quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi medicinali non forniscono un adeguato controllo della glicemia; • Un agonista PPAR γ e metformina, quando è appropriato l’uso di un agonista PPAR γ e quando dieta ed esercizio fisico più la duplice terapia con questi medicinali non forniscono un adeguato controllo della glicemia. SITAGLIPTIN DOC è anche indicato come terapia aggiuntiva all’insulina (con o senza metformina), quando dieta ed esercizio fisico più una dose stabile di insulina non forniscono un adeguato controllo della glicemia.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Generale SITAGLIPTIN DOC non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica. Pancreatite acuta L’uso degli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 (DPP-4) è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale grave, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Se si sospetta una pancreatite, SITAGLIPTIN DOC e altri medicinali potenzialmente sospetti devono essere sospesi; qualora la pancreatite acuta sia confermata, la terapia con SITAGLIPTIN DOC non deve essere ricominciata. Si deve usare cautela nei pazienti con una storia di pancreatite. Ipoglicemia quando usato in associazione con altri medicinali anti-iperglicemici Negli studi clinici di sitagliptin in monoterapia e come parte di terapia di associazione con medicinali non noti per causare ipoglicemia (ad es., metformina e/o un agonista PPARg), i tassi di ipoglicemia riportati con sitagliptin erano simili ai tassi rilevati nei pazienti che assumevano placebo. Quando sitagliptin è stato usato in associazione con insulina o con una sulfonilurea, è stata osservata ipoglicemia. Pertanto, per ridurre il rischio di ipoglicemia, può essere presa in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina (vedere paragrafo 4.2). Compromissione renale Sitagliptin è escreto per via renale. Per ottenere concentrazioni plasmatiche di sitagliptin simili a quelle dei pazienti con funzionalità renale normale, si raccomandano dosaggi più bassi nei pazienti con GFR < 45 ml/min, così come nei pazienti con ESRD che necessitano di emodialisi o dialisi peritoneale (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Quando si prende in considerazione l’uso di sitagliptin in associazione con un altro medicinale antidiabetico, è necessario verificarne le condizioni d'uso nei pazienti con compromissione renale. Reazioni di ipersensibilità In pazienti trattati con sitagliptin, nelle segnalazioni successive alla immissione in commercio, sono state riportate gravi reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e patologie esfoliative della cute, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson. L’insorgenza di queste reazioni si è verificata entro i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento, con alcune segnalazioni dopo la prima dose. In caso di sospetta reazione di ipersensibilità, il trattamento con SITAGLIPTIN DOC deve essere interrotto. Devono essere indagate altre potenziali cause per l’evento e deve essere iniziato un trattamento alternativo per il diabete. Pemfigoide bolloso Successivamente alla immissione in commercio, sono stati riportati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano inibitori della DPP-4 tra cui sitagliptin. Nel caso in cui si sospetti il pemfigoide bolloso, la terapia con sitagliptin deve essere interrotta. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Effetti di altri medicinali su sitagliptin I dati clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative con medicinali somministrati in concomitanza è basso. Studi in vitro indicano che il principale enzima responsabile del limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4, con un contributo del CYP2C8. In pazienti con funzionalità renale normale, il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Per l’eliminazione di sitagliptin, il metabolismo può avere un ruolo più significativo nel contesto di compromissione renale grave o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione, in pazienti con compromissione renale grave o ESRD è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es., chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin. L’effetto dei potenti inibitori del CYP3A4 nel contesto di una compromissione renale non è stato valutato in uno studio clinico. Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la glicoproteina-P e per il trasportatore anionico organico 3 (OAT3). In vitro, il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente significative venga considerato basso. La somministrazione concomitante di inibitori dell’OAT3 non è stata valutata in vivo. Metformina: in pazienti con diabete di tipo 2, la co-somministrazione di dosaggi multipli di metformina 1.000 mg con sitagliptin 50 mg due volte al giorno non ha alterato significativamente la farmacocinetica di sitagliptin. Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto della ciclosporina, un potente inibitore della glicoproteina-P, sulla farmacocinetica di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin, di circa il 29% e 68% rispettivamente. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura significativa. Pertanto, non sono attese interazioni rilevanti con altri inibitori della glicoproteina-P. Effetti di sitagliptin su altri medicinali Digossina: sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0.25 mg di digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatica della digossina è aumentata in media dell’11%, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18%. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di digossina. Tuttavia, i pazienti a rischio di tossicità da digossina devono essere monitorati quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza. Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente la farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo in vivo evidenza di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT). In vivo, sitagliptin può essere un debole inibitore della glicoproteina-P.

Riassunto del profilo di sicurezza Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese pancreatite e reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (4.7%-13.8%) e insulina (9.6%) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate di seguito (Tabella 1) secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Frequenza delle reazioni avverse identificate negli studi clinici controllati con placebo di sitagliptin in monoterapia e dall’esperienza post-marketing

Reazione avversa	Frequenza della reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico
Trombocitopenia	Rara
Disturbi del sistema immunitario
reazioni di ipersensibilità incluse le risposte anafilattiche *†	Frequenza non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia†	Comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Comune
Capogiro	Non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
malattia polmonare interstiziale *	Frequenza non nota
Patologie gastrointestinali
Stipsi	Non comune
Vomito*	Frequenza non nota
Pancreatite acuta *,†,‡	Frequenza non nota
Pancreatite emorragica e necrotizzante fatale e non-fatale *,†,	Frequenza non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
prurito*	Non comune
angioedema*,†	Frequenza non nota
eruzione cutanea *,†	Frequenza non nota
orticaria*,†	Frequenza non nota
vasculite cutanea*,†	Frequenza non nota
patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens-Johnson*,†	Frequenza non nota
pemfigoide bolloso *	Frequenza non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
artralgia*	Frequenza non nota
mialgia*	Frequenza non nota
dolore dorsale*	Frequenza non nota
artropatia*	Frequenza non nota
Patologie renali e urinarie
funzionalità renale compromessa *	Frequenza non nota
insufficienza renale acuta*	Frequenza non nota

* Reazioni avverse che sono state identificate nella sorveglianza post-marketing. † Vedere paragrafo 4.4. ‡ Vedere sotto TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare. Descrizione di reazioni avverse selezionate In aggiunta alle reazioni avverse correlate al farmaco sopra descritte, le reazioni avverse segnalate, indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale, e che si sono verificate in almeno il 5% dei casi e più comunemente nei pazienti trattati con sitagliptin, comprendevano infezione del tratto respiratorio superiore e rinofaringite. Ulteriori reazioni avverse segnalate indipendentemente dalla relazione causale con il medicinale che si sono manifestate più frequentemente in pazienti trattati con sitagliptin (che non hanno raggiunto il livello del 5%, ma che con sitagliptin si sono verificate con un’incidenza del > 0.5% superiore rispetto a quella del gruppo di controllo) hanno incluso osteoartrite e dolore alle estremità. Alcune reazioni avverse sono state osservate più frequentemente negli studi sull’uso di sitagliptin in combinazione con altri medicinali anti-diabetici rispetto agli studi con sitagliptin in monoterapia. Queste includevano ipoglicemia (frequenza molto comune con l’associazione di sulfonilurea e metformina), influenza (comune con insulina (con o senza metformina)), nausea e vomito (comune con metformina), flatulenza (comune con metformina o pioglitazone), stipsi (comune con l’associazione di sulfonilurea e metformina), edema periferico (comune con pioglitazone o con l’associazione di pioglitazone e metformina), sonnolenza e diarrea (non comune con metformina) e bocca secca (non comune con insulina (con o senza metformina)). Popolazione pediatrica Negli studi clinici con sitagliptin nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2, il profilo delle reazioni avverse era paragonabile a quello osservato negli adulti. TECOS Studio sulla Sicurezza Cardiovascolare Lo Studio per la Valutazione dei Risultati Cardiovascolari con sitagliptin (TECOS) ha coinvolto 7,332 pazienti trattati con sitagliptin, 100 mg al giorno (o 50 mg al giorno se il valore basale di eGFR era ≥30 e

Durante gli studi clinici controllati su soggetti sani, sono state somministrate dosi singole di sitagliptin fino a 800 mg. In uno studio con sitagliptin alla dose di 800 mg, sono stati osservati aumenti minimi del QTc, considerati clinicamente non rilevanti. Negli studi clinici, non c’è esperienza con dosi superiori a 800 mg. In studi di Fase I a dosi multiple, non si sono osservate reazioni avverse correlate alla dose con dosi di sitagliptin fino a 600 mg al giorno per periodi fino a 10 giorni e 400 mg al giorno per periodi fino a 28 giorni. In caso di sovradosaggio, è ragionevole fare uso delle consuete misure di supporto, per es., rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, applicare il monitoraggio clinico (incluso un elettrocardiogramma) e, se richiesto, istituire terapia di supporto. Sitagliptin è modestamente dializzabile. Negli studi clinici, circa il 13.5% della dose è stato rimosso nel corso di una sessione di emodialisi da 3 a 4 ore. Si può prendere in considerazione un'emodialisi prolungata se clinicamente appropriata. Non è noto se sitagliptin sia dializzabile mediante dialisi peritoneale.

Gravidanza Non ci sono dati adeguati sull’uso di sitagliptin in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva ad alte dosi (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è noto. A causa della mancanza di dati sull’uomo, SITAGLIPTIN DOC non deve essere usato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se sitagliptin venga escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato l’escrezione di sitagliptin nel latte materno. SITAGLIPTIN DOC non deve essere usato durante l’allattamento al seno. Fertilità Dati sugli animali non suggeriscono un effetto del trattamento con sitagliptin sulla fertilità maschile e femminile. Mancano dati sull’uomo.