SUNITINIB SANDOZ CAPSULE RIGIDE

Contenuto della capsula: Cellulosa microcristallina (E460), Mannitolo (E421), Croscarmellosa sodica, Povidone (E1201), Magnesio stearato (E470b). Sunitinib Sandoz 12.5 mg capsule rigide. Involucro della capsula: Ossido di ferro rosso (E172), Titanio diossido (E171), Gelatina. Inchiostro di stampa, bianco: Gomma lacca, Titanio diossido (E171), Glicole propilenico (E1520). Sunitinib Sandoz 25 mg capsule rigide. Involucro della capsula: Ossido di ferro nero (E172), Ossido di ferro rosso (E172), Ossido di ferro giallo (E172), Titanio diossido (E171), Gelatina. Inchiostro di stampa, bianco: Gomma lacca, Titanio diossido (E171), Glicole propilenico (E1520). Sunitinib Sandoz 37.5 mg capsule rigide. Involucro della capsula: Ossido di ferro giallo (E172), Titanio diossido (E171), Gelatina. Inchiostro di stampa, bianco: Gomma lacca, Ossido di ferro nero (E172), Glicole propilenico (E1520), Ammonio idrossido (E527). Sunitinib Sandoz 50 mg capsule rigide. Involucro della capsula: Ossido di ferro nero (E172), Ossido di ferro rosso (E172), Ossido di ferro giallo (E172), Titanio diossido (E171), Gelatina. Inchiostro di stampa, bianco: Gomma lacca, Titanio diossido (E171), Glicole propilenico (E1520).

Tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) Sunitinib Sandoz è indicato per il trattamento del tumore stromale del tratto gastrointestinale (GIST) maligno non operabile e/o metastatico negli adulti dopo fallimento di un trattamento con imatinib dovuto a resistenza o intolleranza. Carcinoma a cellule renali metastatico (MRCC) Sunitinib Sandoz è indicato per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato/metastatico (MRCC) negli adulti. Tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) Sunitinib Sandoz è indicato per il trattamento di tumori neuroendocrini pancreatici (pNET) ben differenziati, non operabili o metastatici, in progressione di malattia negli adulti.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

La co-somministrazione con induttori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può ridurre la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). La co-somministrazione con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere evitata perché può aumentare la concentrazione plasmatica di sunitinib (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Disturbi della cute e dei tessuti I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con sunitinib può verificarsi la depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti dermatologici possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della cute, vesciche, o eruzione cutanea del palmo delle mani o della pianta dei piedi. Le reazioni sopra riportate non erano cumulative, sono risultate generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo la sospensione di sunitinib. Sono state segnalate reazioni cutanee gravi, tra cui casi di eritema multiforme (EM), casi riconducibili alla Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e alla necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni dei quali fatali. In presenza di segni o sintomi di SJS, NET o EM (per es. eruzione cutanea progressiva spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se la diagnosi di SJS o di NET viene confermata, il trattamento non deve essere ripreso. In alcuni casi di sospetto EM, dopo la risoluzione della reazione i pazienti hanno tollerato la reintroduzione della terapia con sunitinib a dosi più basse; alcuni di questi pazienti hanno anche ricevuto trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici (vedere paragrafo 4.8). Emorragia e sanguinamenti causati da tumori Negli studi clinici con sunitinib e durante la sorveglianza post-marketing sono stati riportati eventi emorragici, alcuni dei quali con esito fatale, inclusi emorragie gastrointestinali, respiratorie, delle vie urinarie e cerebrali (vedere paragrafo 4.8). La valutazione di routine degli episodi di sanguinamento deve includere una conta ematica completa ed un esame obiettivo. L'epistassi è stata la reazione avversa emorragica più comune, essendo stata segnalata in circa la metà dei pazienti con tumori solidi che hanno riportato eventi emorragici. Alcuni di questi episodi di epistassi sono stati gravi, ma molto raramente fatali. Sono stati segnalati eventi di emorragia di tumore, talvolta associati a necrosi tumorale; alcuni di questi eventi emorragici sono stati fatali. L'emorragia di tumore può verificarsi improvvisamente e, nel caso di tumori polmonari, può presentarsi sotto forma di emottisi grave e potenzialmente fatale o come emorragia polmonare. Casi di emorragia polmonare, alcuni con esito fatale, sono stati osservati negli studi clinici e sono stati segnalati anche nella sorveglianza post marketing nei pazienti trattati con sunitinib per il MRCC, GIST e il tumore del polmone. Sunitinib non è approvato per l'uso in pazienti con tumore del polmone. I pazienti in trattamento concomitante con anticoagulanti (per es., warfarin, acenocumarolo) possono essere periodicamente monitorati mediante una conta ematica completa (piastrine), i fattori di coagulazione (PT/INR) ed un esame obiettivo. Disturbi gastrointestinali Diarrea, nausea/vomito, dolore addominale, dispepsia e stomatite/dolore orale sono state le reazioni avverse gastrointestinali segnalate con maggiore frequenza; sono stati inoltre segnalati casi di esofagite (vedere paragrafo 4.8). Le cure di supporto per le reazioni avverse gastrointestinali che necessitano di un trattamento possono includere medicinali con proprietà antiemetiche, antidiarroiche o antiacide. Complicanze gastrointestinali gravi, talvolta fatali incluse perforazioni gastrointestinali sono state riportate in pazienti con neoplasie intra-addominali trattati con sunitinib. Ipertensione È stata segnalata ipertensione in associazione al trattamento con sunitinib compresa ipertensione grave (>200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica). I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'ipertensione e controllati in modo appropriato. Si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento in pazienti con grave ipertensione che non è controllata con trattamento farmacologico. Il trattamento può riprendere quando l'ipertensione è adeguatamente controllata (vedere paragrafo 4.8). Disturbi ematologici Riduzioni della conta assoluta dei neutrofili e della conta piastrinica sono state osservate in associazione al trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8). I suddetti eventi non sono stati cumulativi, sono stati generalmente reversibili e solitamente non hanno comportato l'interruzione del trattamento. Nessuno di questi eventi negli studi di Fase 3 è stato fatale, ma durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati rari eventi ematologici fatali, inclusa emorragia associata con trombocitopenia e infezioni neutropeniche. È stato osservato che l'anemia può verificarsi sia nella fase iniziale sia in quella tardiva del trattamento con sunitinib. La conta ematica completa deve essere eseguita all'inizio di ogni ciclo di trattamento nei pazienti in terapia con sunitinib (vedere paragrafo 4.8). Patologie cardiache Eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, che includevano insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, riduzioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra al di sotto del limite inferiore del normale, miocardite, ischemia miocardica e infarto miocardico, sono stati riportati in pazienti trattati con sunitinib. Questi dati indicano che sunitinib aumenta il rischio di cardiomiopatia. Nei pazienti trattati non è stato identificato nessuno specifico fattore di rischio aggiuntivo nei casi di cardiomiopatia indotta dal sunitinib, a parte l'effetto specifico del medicinale. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio di questi eventi o che presentano tali eventi in anamnesi (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che avevano riportato eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti la somministrazione di sunitinib, quali infarto del miocardio (inclusa angina grave/instabile), intervento di bypass aorto- coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, evento cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, o embolia polmonare, sono stati esclusi da tutti gli studi clinici con sunitinib. Non è noto se i pazienti con tali condizioni concomitanti possano essere a rischio maggiore di sviluppare una disfunzione del ventricolo sinistro correlata a sunitinib. Si consiglia ai medici di valutare questo rischio rispetto ai benefici potenziali del farmaco. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi clinici di ICC durante il trattamento con sunitinib, in particolare nei pazienti con fattori di rischio cardiaci e/o storia di malattia coronarica. Quando il paziente è in trattamento con sunitinib, devono essere prese in considerazione anche valutazioni al basale e periodiche della frazione di eiezione ventricolare sinistra. Nei pazienti che non presentano fattori di rischio cardiaco, deve essere comunque presa in considerazione una valutazione della frazione di eiezione ventricolare al basale. In presenza di manifestazioni cliniche di ICC, si raccomanda l'interruzione del trattamento con sunitinib. La somministrazione di sunitinib deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza evidenze cliniche di insufficienza cardiaca congestizia ma con una riduzione della frazione di eiezione tra il 20% e il 50% rispetto al basale. Prolungamento dell'intervallo QT Sono stati osservati prolungamenti dell'intervallo QT e Torsioni di punta in pazienti esposti a sunitinib. Il prolungamento dell'intervallo QT può causare un aumento del rischio di aritmie ventricolari incluse le Torsioni di punta. Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi nota di prolungamento dell'intervallo QT, nei pazienti in trattamento con antiaritmici, o con medicinali che possano prolungare l'intervallo QT, o in pazienti con pre-esistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche. La co-somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 deve essere limitata per il possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di sunitinib (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8). Eventi tromboembolici venosi In pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento, incluse trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafo 4.8). Nel corso della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di embolia polmonare con esito fatale. Eventi tromboembolici arteriosi Casi di eventi tromboembolici arteriosi (ETA), a volte fatali, sono stati segnalati nei pazienti trattati con sunitinib. Gli eventi più frequenti comprendevano accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e ischemia cerebrale. I fattori di rischio associati con gli eventi tromboembolici arteriosi, in aggiunta alla neoplasia preesistente e ad un'età pari o superiore a 65 anni, includevano ipertensione, diabete mellito e precedente evento tromboembolico. Aneurismi e dissezioni arteriose L’uso di inibitori della via del fattore di crescita vascolare endoteliale in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare sunitinib, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma. Microangiopatia trombotica (MAT) Se si verificano anemia emolitica, trombocitopenia, affaticamento, manifestazioni neurologiche fluttuanti, compromissione renale e febbre deve essere presa in considerazione la diagnosi di MAT, inclusa la porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e la sindrome emolitico-uremica (SEU), che qualche volta ha determinato insufficienza renale o esito fatale. Nei pazienti che sviluppano MAT la terapia con sunitinib deve essere interrotta ed è richiesto un trattamento tempestivo. Dopo l'interruzione del trattamento è stata osservata la regressione degli effetti della MAT (vedere paragrafo 4.8). Disfunzione tiroidea Si raccomanda a tutti i pazienti di effettuare la valutazione della funzionalità tiroidea con la misurazione dei valori di laboratorio al basale. I pazienti con preesistente ipotiroidismo o ipertiroidismo, prima di iniziare il trattamento con sunitinib, devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. Durante il trattamento con sunitinib, si deve effettuare un controllo di routine della funzionalità tiroidea ogni 3 mesi. Inoltre, durante il trattamento tutti i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili segni e sintomi di disfunzione tiroidea e i pazienti che sviluppano qualsiasi segno e/o sintomo indicativo di disfunzione tiroidea devono essere sottoposti ad analisi di laboratorio della funzionalità tiroidea come previsto clinicamente. I pazienti che sviluppano disfunzione tiroidea devono essere trattati in base a quanto previsto dalla pratica clinica standard. È stato osservato che l'ipotiroidismo può verificarsi all'inizio o alla fine del trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 4.8). Pancreatite Nei pazienti con diversi tumori solidi in trattamento con sunitinib sono stati osservati incrementi dell'attività della lipasi e dell'amilasi sierica. Gli incrementi dell'attività della lipasi sierica sono stati transitori e generalmente non associati a segni e sintomi di pancreatite in soggetti con tumori solidi di vario tipo (vedere paragrafo 4.8). Sono stati segnalati casi di eventi pancreatici gravi, alcuni con esito fatale. Se sono presenti sintomi di pancreatite, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto ed ai pazienti deve essere fornita una adeguata terapia di supporto. Epatotossicità L'epatotossicità è stata osservata in pazienti trattati con sunitinib. Casi di insufficienza epatica, a volte con esito fatale, sono stati osservati in meno del1% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib. Prima di iniziare il trattamento, durante ogni ciclo di terapia e quando clinicamente indicato è necessario monitorare i test di funzionalità epatica (alanina transaminasi [ALT], aspartato transaminasi [AST], livelli di bilirubina). In presenza di segni o sintomi di insufficienza epatica, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e ai pazienti devono essere fornite cure mediche di supporto adeguate (vedere paragrafo 4.8). Funzionalità renale Sono stati segnalati casi di compromissione renale, insufficienza renale e/o insufficienza renale acuta, in alcuni casi con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I fattori di rischio associati con la compromissione/insufficienza renale nei pazienti in trattamento con sunitinib includevano, in aggiunta al carcinoma a cellule renali preesistente, età avanzata, diabete mellito, compromissione renale preesistente, insufficienza cardiaca, ipertensione, sepsi, disidratazione/ipovolemia e rabdomiolisi. La sicurezza correlata alla prosecuzione del trattamento con sunitinib in pazienti con proteinuria di grado da moderato a severo non è stata valutata in modo sistematico. Sono stati segnalati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l'analisi delle urine al basale e i pazienti devono essere monitorati per il possibile sviluppo o peggioramento di proteinuria. Il trattamento con sunitinib deve essere interrotto in pazienti con sindrome nefrosica. Fistole Se si verifica la formazione di fistole, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Le informazioni disponibili sul trattamento prolungato con sunitinib in pazienti che presentano fistole sono limitate (vedere paragrafo 4.8). Compromissione del processo di cicatrizzazione delle ferite Casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite sono stati segnalati durante la terapia con sunitinib. Non sono stati condotti formali studi clinici sull'effetto di sunitinib sulla cicatrizzazione delle ferite. Per motivi precauzionali si raccomanda di interrompere temporaneamente la terapia con sunitinib nei pazienti che si sottopongono ad interventi chirurgici maggiori. L'esperienza clinica riguardo la tempistica necessaria per iniziare nuovamente la terapia dopo un intervento chirurgico maggiore è limitata. Pertanto, la decisione di riprendere la terapia con sunitinib dopo un intervento chirurgico maggiore deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione dall'intervento. Osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) Casi di ONJ sono stati segnalati in pazienti trattati con sunitinib. La maggioranza dei casi è stata segnalata in pazienti che avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati per via endovenosa, con i quali l'ONJ è un rischio identificato. Pertanto deve essere prestata attenzione quando sunitinib e i bifosfonati per via endovenosa sono somministrati contemporaneamente o in modo sequenziale. Anche gli interventi dentali di tipo invasivo sono stati identificati come fattore di rischio. Prima del trattamento con sunitinib, si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica ed appropriate cure odontoiatriche preventive. Se possibile, interventi dentali di tipo invasivo devono essere evitati nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa (vedere paragrafo 4.8). Ipersensibilità/angioedema Se si verifica un edema dovuto ad una reazione di ipersensibilità, il trattamento con sunitinib deve essere interrotto e dovrà essere effettuato un trattamento medico standard (vedere paragrafo 4.8). Convulsioni Negli studi clinici con sunitinib e nella sorveglianza post-marketing, sono stati riportati casi di convulsioni. I pazienti con convulsioni e segni/sintomi compatibili con sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), come ipertensione, cefalea, riduzione dello stato d'allerta, alterata funzionalità mentale e perdita della vista, inclusa cecità corticale, devono essere controllati con un trattamento medico che includa il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib; successivamente alla risoluzione dell'evento, il trattamento può riprendere a discrezione del medico curante (vedere paragrafo 4.8). Sindrome da lisi tumorale (SLT) Casi di sindrome da lisi tumorale (SLT), alcuni con esito fatale, sono stati osservati raramente negli studi clinici e sono stati segnalati durante la sorveglianza post-marketing nei pazienti trattati con sunitinib. I fattori di rischio per la sindrome da lisi tumorale (SLT)includono un elevato carico tumorale, l'insufficienza renale cronica preesistente, l'oliguria, la disidratazione, l'ipotensione e le urine acide. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e trattati come clinicamente indicato, per questi pazienti deve essere presa in considerazione l'idratazione profilattica. Infezioni Sono stati segnalati casi di infezioni gravi, con o senza neutropenia, inclusi alcuni con esito fatale. Sono stati segnalati casi con frequenza non comune, talvolta fatali, di fascite necrotizzante, compresa quella del perineo (vedere paragrafo 4.8). La terapia con sunitinib deve essere interrotta in pazienti che sviluppano fascite necrotizzante e deve essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato. Ipoglicemia Sono stati riportati casi di diminuzione della glicemia durante il trattamento con sunitinib, alcuni dei quali clinicamente sintomatici e che hanno richiesto il ricovero ospedaliero a causa della perdita di coscienza. In caso di ipoglicemia sintomatica, il trattamento con sunitinib deve essere temporaneamente interrotto. Il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici per valutare se sia necessario modificare il dosaggio dei medicinali per il diabete allo scopo di ridurre al minimo il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.8). Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti. Medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di sunitinib Effetto degli inibitori del CYP3A4 Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib con ketoconazolo inibitore potente del CYP3A4 ha determinato un incremento dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di concentrazione massima (C_max) e area sotto la curva (AUC_0-∞), rispettivamente del 49% e del 51%. La somministrazione di sunitinib con inibitori potenti del CYP3A4 (per es., ritonavir , itraconazolo, eritromicina, claritromicina, succo di pompelmo) può aumentare le concentrazioni di sunitinib. L'associazione con inibitori del CYP3A4 deve quindi essere evitata oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo con nessun potenziale o con un potenziale minimo di inibire il CYP3A4. Se ciò non è possibile, può essere necessario ridurre la dose di Sunitinib Sandoz ad un minimo di 37,5 mg/die per il tumore stromale gastrointestinale (GIST) e il carcinoma a cellule renali metastatico (MRCC) o 25 mg/die per il tumore neuroendocrino pancreatico (pNET), sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2). Effetto degli inibitori della proteina di resistenza del tumore della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) I dati clinici disponibili sull'interazione tra sunitinib e gli inibitori della BCRP sono limitati e non è possibile escludere la possibilità di un'interazione tra sunitinib e altri inibitori della BCRP (vedere paragrafo 5.2). Medicinali che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di sunitinib Effetto degli induttori del CYP3A4 Nei volontari sani, la co-somministrazione di una singola dose di sunitinib e rifampicina, induttore del CYP3A4, ha comportato una riduzione dei valori combinati [sunitinib + metabolita primario] di C_max e AUC_0-∞, rispettivamente del 23% e del 46%. La somministrazione di sunitinib con induttori potenti del CYP3A4 (per es., desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o preparati a base di piante medicinali contenenti l'Erba di S. Giovanni/Hypericum perforatum) può ridurre le concentrazioni di sunitinib. L'associazione con induttori del CYP3A4 deve quindi essere evitata, oppure deve essere preso in considerazione un medicinale alternativo, con nessun potenziale o con un potenziale minimo di indurre il CYP3A4. Se ciò non è possibile, il dosaggio di Sunitinib Sandoz può essere aumentato con incrementi di 12,5 mg (fino a 87,5 mg/die per il GIST e il MRCC o 62,5 mg/die per il pNET) sulla base di un attento monitoraggio della tollerabilità (vedere paragrafo 4.2).

Riassunto del profilo di sicurezza Le più gravi reazioni avverse correlate al trattamento con sunitinib, alcune fatali, sono insufficienza renale, insufficienza cardiaca, embolia polmonare, perforazione gastrointestinale ed emorragie (per es., emorragie delle vie respiratorie, gastrointestinali, correlate al tumore, delle vie urinarie, e cerebrali). Le più comuni reazioni avverse di qualsiasi grado (riportate dai pazienti negli studi clinici registrativi per l'RCC, il GIST ed il pNET) comprendevano riduzione dell'appetito, disturbi del gusto, ipertensione, affaticamento, disturbi gastrointestinali (per es., diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), alterazione del colore della cute e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare. Tali sintomi possono attenuarsi con la prosecuzione del trattamento. L'ipotiroidismo può insorgere durante il trattamento. I disturbi ematologici (per es., neutropenia, trombocitopenia ed anemia) sono risultati tra le più comuni reazioni avverse al farmaco. Gli eventi avversi fatali diversi da quelli elencati nel paragrafo 4.4 o nel paragrafo 4.8 e considerati possibilmente correlati a sunitinib includono insufficienza multipla d'organo, coagulazione intravascolare disseminata, emorragia peritoneale, insufficienza surrenale, pneumotorace, shock e morte improvvisa. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate dai pazienti con GIST, MRCC e pNET in un set di dati raggruppati di 7.115 pazienti sono elencate di seguito, e suddivise secondo la classificazione per sistemi e organi, frequenza e grado di gravità (NCI-CTCAE). Sono riportate anche le reazioni avverse post-marketing identificate negli studi clinici. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 a 200 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica) si è verificata nel 4,7% dei pazienti con tumori solidi. Nei pazienti MRCC e mai precedentemente trattati sono stati segnalati casi di ipertensione nel 33,9% dei pazienti in trattamento con sunitinib rispetto al 3,6% dei pazienti in trattamento con IFN-α. Episodi di ipertensione grave si sono verificati nel 12% dei pazienti mai precedentemente trattati del gruppo sunitinib e in meno dell'1% di quelli del gruppo IFN-α. Nello studio di fase 3 sul pNET, l'ipertensione è stata segnalata nel 26,5% dei pazienti che hanno assunto sunitinib rispetto al 4,9% dei pazienti del gruppo placebo. Episodi di ipertensione grave si sono verificati in pazienti con pNET nel 10% dei pazienti trattati con sunitinib e nel 3% di quelli trattati con placebo. Eventi tromboembolici venosi In circa l'1,0% dei pazienti con tumori solidi trattati con sunitinib negli studi clinici, inclusi gli studi GIST e RCC, sono stati osservati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento. Nel corso di un studio di fase 3 sul GIST, sette pazienti (3%) in trattamento con sunitinib e nessun paziente del gruppo placebo ha riportato eventi tromboembolici venosi; 5 dei 7 pazienti avevano una trombosi venosa profonda (TVP) di Grado 3 e 2 di Grado 1 o 2. Quattro di questi 7 pazienti in trattamento per il GIST hanno interrotto il trattamento dopo osservazione di TVP. Tredici pazienti (3%) trattati con sunitinib nello studio di fase 3 per l'indicazione MRCC e mai precedentemente trattati e 4 pazienti (2%) dei 2 studi MRCC, refrattari alle citochine, hanno riportato eventi tromboembolici venosi. Nove di questi pazienti avevano un'embolia polmonare, 1 di Grado 2 e 8 di Grado 4. Otto di questi pazienti avevano la TVP, 1 con Grado 1, 2 con Grado 2, 4 con Grado 3 ed 1 con Grado 4. In un paziente con embolia polmonare nello studio MRCC, refrattario alle citochine, è stata interrotta la dose. Dei pazienti MRCC mai precedentemente trattati ed in trattamento con IFN-α, 6 (2%) hanno riportato eventi tromboembolici venosi, 1 paziente (10 msec, con un limite superiore dell'IC 90% >15 msec) alla concentrazione terapeutica (giorno 3) utilizzando il metodo di correzione al basale nell'arco delle 24 ore, ed a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche (giorno 9) utilizzando entrambi i metodi di correzione al basale. Nessun paziente ha riportato un valore QTc >500 msec. Sebbene un effetto sull'intervallo QTcF sia stato osservato il giorno 3 a distanza di 24 ore dalla somministrazione (quindi con la concentrazione plasmatica terapeutica prevista dopo la dose raccomandata iniziale di 50 mg) con il metodo di correzione al basale nell'arco delle 24 ore, il significato clinico di questo dato non è chiaro. Utilizzando valutazioni ECG comprensive seriali corrispondenti ad esposizioni terapeutiche o ad esposizioni superiori a quelle terapeutiche, in nessuno dei pazienti delle popolazioni valutabili o intent-to-treat (ITT) è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc ritenuto “grave“ (quindi uguale o superiore al Grado 3 della versione 3.0 del Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]). A concentrazioni plasmatiche terapeutiche, la variazione media massima dell'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fridericia) rispetto al basale è stata di 9,6 msec (IC 90% 15,1 msec). A concentrazioni corrispondenti a circa due volte le concentrazioni terapeutiche, la variazione massima dell'intervallo QTcF rispetto al basale è stata di 15,4 msec (IC 90% 22,4 msec). La moxifloxacina (400 mg) utilizzata come controllo positivo ha evidenziato una variazione media massima dell'intervallo QTcF rispetto al basale di 5,6 msec. Nessun paziente ha riportato un effetto sull'intervallo QTc superiore al Grado 2 (versione 3.0 CTCAE) (vedere paragrafo 4.4). Sicurezza a lungo termine nel MRCC La sicurezza a lungo termine di sunitinib in pazienti con MRCC è stata analizzata in 9 studi clinici completati, condotti nel setting di trattamento di prima linea, refrattario a bevacizumab e refrattario alle citochine, in 5.739 pazienti, dei quali 807 (14%) trattati per periodi da ≥ 2 anni fino a 6 anni. Negli 807 pazienti sottoposti a trattamento con sunitinib a lungo termine, la maggior parte degli eventi avversi correlati al trattamento (TRAE) si è verificata inizialmente nei primi 6 mesi-1 anno e successivamente si è stabilizzata o si è manifestata con frequenza ridotta, ad eccezione dell'ipotiroidismo, che nel tempo è aumentato gradualmente, con nuovi casi che si sono manifestati nell'arco dei 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è sembrato essere associato a nuovi tipi di TRAE. Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di sunitinib è derivato da uno studio di Fase 1 di dose-escalation, da uno studio in aperto di Fase 2, da uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 e da pubblicazioni come descritto di seguito. Uno studio di Fase 1 di dose-escalation di sunitinib somministrato per via orale è stato condotto su 35 pazienti suddivisi in 30 pazienti pediatrici (età 3-17 anni) e 5 giovani pazienti adulti (età 18-21 anni), con tumori solidi refrattari, la maggioranza dei quali aveva una diagnosi primaria di tumore cerebrale. Tutti i partecipanti allo studio hanno avuto reazioni avverse al medicinale; la maggior parte di queste reazioni è stata grave (Grado di tossicità ≥ 3) e ha incluso tossicità cardiaca. Le reazioni avverse al medicinale più comuni sono state tossicità gastrointestinale (GI), neutropenia, affaticamento e aumento dei livelli di ALT. Il rischio di reazioni avverse cardiache al farmaco è sembrato essere più alto nei pazienti pediatrici precedentemente esposti a irradiazioni cardiache o antracicline rispetto ai pazienti pediatrici non precedentemente esposti. In questi pazienti pediatrici non precedentemente esposti ad antracicline o irradiazioni cardiache è stata identificata la dose massima tollerata (MTD) (vedere paragrafo 5.1). È stato condotto uno studio in aperto di Fase 2 in 29 pazienti, suddivisi in 27 pazienti pediatrici (età 3- 16 anni) e 2 giovani pazienti adulti (età 18-19 anni) con glioma ad alto grado (HGG) recidivante/progressivo/refrattario o ependimoma. Non ci sono state reazioni avverse di Grado 5 in nessuno dei due gruppi. I più comuni (≥10%) eventi avversi correlati al trattamento sono stati riduzione della conta dei neutrofili (6 [20,7%] pazienti) ed emorragia intracranica (3 [10,3%] pazienti). È stato condotto uno studio a braccio singolo di Fase 1/2 in 6 pazienti pediatrici (età 13-16 anni) conGIST in stadio avanzato non operabile. Le reazioni avverse al medicinale più comuni sono state diarrea, nausea, riduzione della conta dei globuli bianchi, neutropenia e cefalea in 3 (50,0%) pazienti ciascuno, con severità principalmente di Grado 1 o 2. Quattro pazienti su 6 (66,7%) hanno manifestato eventi avversi correlati al trattamento di Grado 3-4 (ipofosfatemia, neutropenia, trombocitopenia di Grado 3 rispettivamente, in 1 paziente ciascuno e una neutropenia di Grado 4 in 1 paziente). In questo studio non sono stati riportati eventi avversi gravi (SAE) o reazioni avverse al medicinale di Grado 5. Sia nello studio clinico sia nelle pubblicazioni il profilo di sicurezza è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto negli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non c'è un antidoto specifico per il sovradosaggio con Sunitinib Sandoz ed il trattamento del sovradosaggio deve includere misure generali di supporto. Se indicato, l'eliminazione del principio attivo non assorbito può essere effettuata attraverso l'emesi o la lavanda gastrica. Sono stati segnalati casi di sovradosaggio; in alcuni di tali casi le reazioni avverse verificatesi erano compatibili con il profilo di sicurezza noto di sunitinib.

Contraccezione in uomini e donne Le donne in età fertile devono essere avvertite di usare misure contraccettive efficaci e di evitare una gravidanza durante il trattamento con sunitinib. Gravidanza Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza in trattamento con sunitinib. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva incluse malformazioni fetali (vedere paragrafo 5.3). Sunitinib Sandoz non deve essere usato durante la gravidanza o in donne che non usano misure contraccettive efficaci, a meno che i potenziali benefici giustificano i potenziali rischi per il feto. Se sunitinib è utilizzato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante il trattamento con sunitinib, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto. Allattamento Sunitinib e/o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Non è noto se sunitinib o il suo principale metabolita attivo siano escreti nel latte materno. Poiché i principi attivi sono generalmente escreti nel latte materno e considerate le possibili reazioni avverse gravi nei bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con sunitinib. Fertilità I dati preclinici, suggeriscono che la fertilità maschile e femminile possono essere compromesse dal trattamento con sunitinib (vedere paragrafo 5.3).