PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCGEN 15 MG/850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Povidone (K 30) Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Film di rivestimento Ipromellosa 2910 (E464) Macrogol 8000 (E1521) Titanio diossido (E171) Talco (E553b)

Pioglitazone e Metformina DOCgen è indicato nel trattamento di seconda linea di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale. Dopo l’inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l’adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della emoglobina glicata HbA1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti (vedere paragrafo 4.4).

PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen è controindicato in pazienti con: - Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - Insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV) - Carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma della vescica - Ematuria macroscopica di natura non accertata - Patologie acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto del miocardio recente, shock - Insufficienza epatica - Intossicazione alcolica acuta, alcolismo - Qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica) - Pre-coma diabetico - Insufficienza renale grave (GFR < 30 mL/min) - Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come: - Disidratazione - Infezione grave - Shock - Somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4) - Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in triplice associazione con altri prodotti medicinali anti-diabetici orali. Acidosi lattica L’acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L’accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalità renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di Pioglitazone e Metformina DOCgen deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell’iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l’eccessivo consumo di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonché l’uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l’assunzione di PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari, vedere paragrafo 4.2. Metformina è controindicata in pazienti con GFR <30 ml/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale, vedere paragrafo 4.3. Una diminuita funzione renale nei pazienti anziani è frequente e asintomatica. Si deve prestare particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale può divenire insufficiente, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia diuretica e quando si inizia un trattamento con un FANS. Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca Pioglitazone può causare ritenzione idrica che può esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la più bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema; particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Durante la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone è stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiché sia insulina che pioglitazone causano ritenzione idrica, la somministrazione concomitante di insulina e PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen può aumentare il rischio di edema. Durante la commercializzazione sono stati riportati anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone è stato effettuato in pazienti di età inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia ciò non ha comportato un aumento nella mortalità in questo studio. Anziani L’uso in associazione con insulina deve essere valutato con cautela negli anziani, a causa dell’aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave. Alla luce dei rischi correlati all’età (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamente negli anziani sia prima che durante il trattamento con pioglitazone. Carcinoma della vescica In una metanalisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati più frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12.506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10.212 pazienti, 0,07%) HR=2,64 (95% CI; 1,11-6,31; p=0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l’esposizione al medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Inoltre, studi epidemiologici hanno suggerito un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, sebbene non tutti gli studi abbiano identificato un aumento statisticamente significativo del rischio. I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l’età, il fumo, l’esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell’area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone. I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione. Monitoraggio della funzionalità epatica Durante la commercializzazione raramente sono stati riportati enzimi epatici elevati e disfunzione epatocellulare con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8). Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non è stata stabilita. Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen. La terapia con PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica. Dopo l’inizio della terapia con PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen, si raccomanda di monitorare gli enzimi epatici periodicamente secondo necessità clinica. Se i livelli di ALT sono aumentati di 3 volte il limite superiore della norma durante la terapia con PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen, i livelli degli enzimi epatici devono essere rivalutati appena possibile. Se i livelli ALT rimangono > 3 volte il limite superiore della norma, la terapia deve essere interrotta. Se qualche paziente manifesta sintomi che suggeriscono disfunzione epatica, che possono includere nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine scure, devono essere controllati gli enzimi epatici. La decisione se continuare a trattare il paziente con PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen deve essere guidata dal giudizio clinico in attesa delle valutazioni di laboratorio. Se si manifesta ittero, il medicinale deve essere sospeso. Aumento di peso Negli studi clinici con pioglitazone si è evidenziato aumento di peso correlato alla dose, che può essere dovuto ad accumulo di adipe e in qualche caso associato a ritenzione idrica. In alcuni casi l’aumento di peso può essere un sintomo di insufficienza cardiaca, quindi il peso deve essere attentamente monitorato. Ematologia È stata osservata una lieve riduzione dell’emoglobina media (riduzione relativa del 4%) e dell’ematocrito (riduzione relativa del 4,1%) durante la terapia con pioglitazone, consistente in emodiluizione. Modifiche simili sono state osservate in pazienti trattati con metformina (riduzione relativa dell’emoglobina 3-4% e dell’ematocrito 3,6-4,1%) in studi comparativi controllati con pioglitazone. Ipoglicemia I pazienti che ricevono pioglitazone in duplice terapia orale con una sulfonilurea possono essere a rischio di ipoglicemia dose-correlata, e può essere necessaria una riduzione nella dose della sulfonilurea. Disturbi visivi Durante la commercializzazione sono stati riportati con i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, casi di nuova insorgenza o peggioramento di edema maculare diabetico, con diminuzione della acuità visiva. Molti di questi pazienti hanno manifestato edema periferico concomitante. Non è chiaro se esista o meno un’associazione diretta tra pioglitazone ed edema maculare, ma i medici devono fare attenzione alla possibilità di edema maculare se i pazienti riferiscono disturbi della acuità visiva; si deve considerare l’opportunità di una appropriata visita oculistica. Chirurgia Poiché PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen contiene metformina cloridrato, la sua assunzione deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia può essere ripresa non prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalità renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Somministrazione di agenti di contrasto iodati La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati può portare a nefropatia indotta da mezzo di contrasto, risultante in accumulo di metformina e aumento del rischio di acidosi lattica. La somministrazione di PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.5. Sindrome dell’ovaio policistico Come conseguenza dell’aumentata azione dell’insulina, il trattamento con pioglitazone in pazienti con sindrome dell’ovaio policistico può causare la ripresa dell’ovulazione. Queste pazienti possono essere a rischio di gravidanza. Le pazienti devono essere consapevoli del rischio di gravidanza e se una paziente desidera intraprendere una gravidanza o se interviene una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.6). Altro In un’analisi cumulativa delle reazioni avverse di fratture ossee riportate da studi clinici randomizzati, controllati, in doppio cieco, è stata osservata un’aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne (vedere paragrafo 4.8). L’incidenza calcolata delle fratture è stata pari a 1,9 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con pioglitazone e a 1,1 fratture per 100 pazienti-anno nelle donne trattate con un medicinale di confronto. Pertanto l’aumento del rischio di fratture per le donne in questo set di dati relativamente a pioglitazone risulta essere di 0,8 fratture per 100 pazienti-anno. Alcuni studi epidemiologici hanno suggerito un simile aumento del rischio di fratture sia negli uomini che nelle donne. Il rischio di fratture deve essere preso in considerazione nella terapia a lungo termine nei pazienti trattati con pioglitazone (vedere paragrafo 4.8). Pioglitazone deve essere usato con cautela durante la somministrazione concomitante di inibitori (es. gemfibrozil) o induttori (es. rifampicina) del citocromo P450 2C8. Il controllo glicemico deve essere monitorato attentamente. Si devono considerare l’aggiustamento della dose di pioglitazone all’interno della posologia raccomandata o modifiche nel trattamento del diabete (vedere paragrafo 4.5)

Non sono stati effettuati studi formali d’interazione con pioglitazone/metformina. I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi (pioglitazone e metformina). Metformina Uso concomitante non raccomandato Alcol L’intossicazione acuta da alcol è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati La somministrazione di PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l’indagine di imaging e non deve essere ripresa finché non siano trascorse almeno 48 ore dall’esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile, vedere paragrafi 4.2 e 4.4. Associazioni che richiedono precauzioni per l’uso Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell’angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. I prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale (ad es. cimetidina) possono dare interazione con la metformina attraverso la competizione su sistemi tubulari renali di trasporto in comune. Uno studio condotto su sette volontari sani ha evidenziato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l’esposizione sistemica alla metformina (AUC) del 50% e la C_max dell’81%. Quindi, si devono prendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, un aggiustamento della dose all’interno della posologia raccomandata e modifiche del trattamento diabetico quando vengono co-somministrati prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale. Pioglitazone La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell’AUC di pioglitazone. Poiché è possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, può essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil è somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell’AUC di pioglitazone. Può essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico (vedere paragrafo 4.4). I glucocorticoidi (somministrati sia per via sistemica sia per vie locali), i beta-2-agonisti e i diuretici possiedono attività iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo della glicemia, soprattutto all’inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l’altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l’altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante né sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA reduttasi.

Riassunto del profilo di sicurezza Sono stati effettuati studi clinici con pioglitazone/metformina cloridato compresse e con la co-somministrazione di pioglitazone e metformina (vedere paragrafo 5.1). All’inizio del trattamento possono manifestarsi dolori addominali, diarrea, perdita di appetito, nausea e vomito. Queste reazioni sono molto comuni, ma in genere si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. L’acidosi lattica è una reazione grave che può manifestarsi molto raramente (< 1/10.000) (vedere paragrafo 4.4), mentre altre reazioni quali fratture ossee, aumento di peso ed edema possono manifestarsi comunemente (> 1/100, < 1/10) (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in studi in doppio-cieco e durante la commercializzazione sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: (≥1/10); comune (≥1/100,

Negli studi clinici, alcuni pazienti hanno assunto pioglitazone ad una dose più alta della dose massima raccomandata di 45 mg al giorno. La dose massima riportata di 120 mg/die per quattro giorni e successivamente 180 mg/die per sette giorni non è stata associata ad alcun sintomo. Un ingente sovradosaggio di metformina (o rischi coesistenti di acidosi lattica) può portare ad acidosi lattica che costituisce una condizione medica di emergenza e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace di rimuovere il lattato e la metformina è l’emodialisi.

Per pioglitazone / metformina cloridrato non sono disponibili dati preclinici o clinici relativi all'esposizione al medicinale durante la gravidanza o l’allattamento. Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza, il trattamento con PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen deve essere interrotto. Gravidanza Rischio correlato a pioglitazone Non ci sono dati adeguati sull’uomo provenienti dall’uso di pioglitazone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicità correlata all’azione farmacologica (vedere paragrafo 5.3). Rischio correlato a metformina Gli studi sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni. Piccoli studi clinici non hanno rivelato che la metformina possa causare malformazioni. PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen non deve essere usato durante la gravidanza. Se la gravidanza si verifica, il trattamento con PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen deve essere interrotto. Allattamento Sia pioglitazone sia metformina sono stati ritrovati nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se l’allattamento al seno possa esporre il neonato al prodotto medicinale. Quindi, PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen non deve essere somministrato in donne in allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Negli studi sulla fertilità nell’animale con pioglitazone non è stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla fecondazione o sull’indice di fertilità.La fertilità nei ratti di sesso maschile o femminile non è stata alterata dalla metformina somministrata a dosi di 600 mg/kg/die, dose che corrisponde a circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata per l’uomo in proporzione alla superficie corporea.