ZEJULA 100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
FARMACO OSPED. ESITABILE
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Zejula è indicato: • come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale avanzato (stadio FIGO III e IV), carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, di grado elevato, che stiano rispondendo (risposta completa o parziale) alla chemioterapia di prima linea a base di platino; • come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale sieroso, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, di grado elevato, recidivato, sensibile al platino, che stiano rispondendo (risposta completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino.
Posologia
Il trattamento con Zejula deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso dei medicinali antitumorali.Posologia Trattamento di mantenimento di prima linea del carcinoma ovarico La dose iniziale raccomandata di Zejula è di 200 mg (due compresse da 100 mg), da assumere una volta al giorno. Tuttavia, per le pazienti di peso ≥ 77 kg e conta piastrinica al basale ≥ 150 000/mcL, la dose iniziale raccomandata è di 300 mg (tre compresse da 100 mg), da assumere una volta al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Trattamento di mantenimento del carcinoma ovarico recidivante La dose è di tre compresse da 100 mg una volta al giorno, equivalenti a una dose giornaliera totale di 300 mg. Si devono incoraggiare le pazienti ad assumere la dose ogni giorno all’incirca alla stessa ora. La somministrazione prima di coricarsi è un possibile metodo per gestire la nausea.Si consiglia di proseguire il trattamento fino alla progressione della malattia o a tossicità. Dose dimenticata Se le pazienti dimenticano una dose, devono assumere regolarmente la dose successiva alla solita ora. Aggiustamenti posologici per reazioni avverse Le modifiche posologiche per reazioni avverse sono elencate nelle tabelle 1, 2 e 3. In generale si raccomanda in primo luogo di interrompere il trattamento (ma per non più di 28 giorni consecutivi) per consentire alla paziente di ristabilirsi dopo la reazione avversa e quindi ricominciare con la stessa dose. Nel caso in cui la reazione avversa si ripresenti, si raccomanda di interrompere il trattamento ed in seguito di riprenderlo alla dose inferiore. Se le reazioni avverse persistono oltre un periodo di interruzione di 28 giorni, si raccomanda di sospendere Zejula. Se non è possibile gestire le reazioni avverse con questa strategia di interruzione e riduzione della dose, si raccomanda di sospendere Zejula. Tabella 1: Modifiche posologiche raccomandate in caso di reazioni avverse
aIn caso sia necessaria un’ulteriore riduzione della dose al di sotto di 100 mg/die, sospendere il trattamento con Zejula. Tabella 2: Modifica posologica in caso di reazioni avverse non ematologiche
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (criteri terminologici comuni per gli eventi avversi). Tabella 3: Modifica posologica in caso di reazioni avverse ematologiche
Pazienti con basso peso corporeo nel trattamento di mantenimento del carcinoma ovarico recidivante Il 25% circa delle pazienti nello studio NOVA pesava meno di 58 kg e il 25% circa delle pazienti pesava più di 77 kg. L’incidenza delle reazioni avverse di grado 3 o 4 è stata superiore tra le pazienti con basso peso corporeo (78%) rispetto alle pazienti con peso corporeo elevato (53%). Solo il 13% delle pazienti con basso peso corporeo ha mantenuto la dose di 300 mg oltre il ciclo 3. Per le pazienti che pesano meno di 58 kg si può prendere in considerazione una dose iniziale di 200 mg. Anziani Per le pazienti anziane (≥ 65 anni) non è necessario alcun aggiustamento posologico. I dati clinici sulle pazienti da 75 anni in su sono limitati. Compromissione renale Per le pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non sono necessari aggiustamenti posologici. Non ci sono dati disponibili nelle pazienti con compromissione renale severa o con nefropatia in stadio terminale sottoposte a emodialisi; in queste pazienti, Zejula deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Nelle pazienti con compromissione epatica lieve (aspartato aminotransferasi (AST) > limite superiore di normalità (ULN) e bilirubina totale (TB) ≤ ULN oppure qualsiasi valore di AST e TB > 1.0 x - 1,5 x ULN) non sono necessari aggiustamenti posologici. Nelle pazienti con compromissione epatica moderata (qualsiasi valore di AST e TB > 1.5 x - 3 x ULN) la dose iniziale raccomandata di Zejula è 200 mg una volta al giorno. Non ci sono dati disponibili nelle pazienti con compromissione epatica severa (qualsiasi valore di AST e TB > 3 x ULN); in queste pazienti, Zejula deve essere utilizzato con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con performance status secondo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 2 a 4 Non ci sono dati clinici disponibili nelle pazienti con performance status ECOG da 2 a 4. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Zejula nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Al di fuori delle indicazioni autorizzate, Zejula è stato studiato in associazione a dostarlimab in bambini di età compresa tra 5 anni e meno di 18 anni con tumori solidi ricorrenti o refrattari, inclusi osteosarcoma e neuroblastoma; tuttavia, i dati dello studio erano limitati e i risultati non hanno permesso di concludere che i benefici di tale impiego superino i rischi. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 5.1 e 5.2. Modo di somministrazione Zejula è per uso orale. Si consiglia di assumere le compresse di Zejula lontano dai pasti (almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto) o insieme ad un pasto leggero (vedere paragrafo 5.2).
| Dose iniziale | 200 mg | 300 mg |
| Prima riduzione di dose | 100 mg/die | 200 mg/die (due compresse da 100 mg) |
| Seconda riduzione di dose | Sospendere Zejula | 100 mg/diea (una compressa da 100 mg) |
| Reazione avversa non ematologica, correlata al trattamento, di grado ≥ 3 secondo i CTCAE ove la profilassi non sia considerata fattibile o la reazione avversa persista nonostante il trattamento | Prima comparsa: |
| • Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni o fino alla risoluzione della reazione avversa. | |
| • Riprendere Zejula ad un livello di dose ridotto come da Tabella 1. | |
| Seconda comparsa: | |
| • Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni o fino alla risoluzione della reazione avversa. | |
| • Riprendere Zejula con una dose ridotta o sospendere come da Tabella 1. | |
| Reazione avversa correlata al trattamento, di grado ≥ 3 secondo i CTCAE* che si protrae per più di 28 giorni mentre alla paziente viene somministrato Zejula alla dose di 100 mg/die | Sospendere il trattamento. |
| Reazioni avverse ematologiche sono state osservate durante il trattamento con Zejula, soprattutto nella fase iniziale del trattamento. Si raccomanda quindi di effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo completo durante il primo mese di trattamento e di modificare la dose secondo necessità. Dopo il primo mese, si raccomanda di effettuare un monitoraggio mensile dell’emocromo completo da ripetere periodicamente in seguito (vedere paragrafo 4.4). In base ai singoli valori di laboratorio, può essere giustificato un monitoraggio settimanale nel secondo mese. | |
| Reazione avversa ematologica che richieda il supporto di una trasfusione o di un fattore di crescita ematopoietico | • Per le pazienti con conta piastrinica ≤ 10 000/mcL, deve essere presa in considerazione una trasfusione di piastrine. In presenza di altri fattori di rischio di sanguinamento come la somministrazione concomitante di anticoagulanti o di medicinali antipiastrinici, deve essere considerata l’opportunità di interrompere queste sostanze e/o di effettuare una trasfusione con una conta piastrinica più elevata. |
| • Riprendere Zejula con una dose ridotta come da Tabella 1. | |
| Conta piastrinica < 100 000/mcL | Prima comparsa: |
| • Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni ed effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo fino a quando la conta piastrinica non ritorna ≥ 100 000/mcL. | |
| • Riprendere Zejula con la stessa dose o con una dose ridotta come da Tabella 1 in base alla valutazione clinica. | |
| • Se in qualunque momento la conta piastrinica è < 75 000/mcL, riprendere con una dose ridotta come da Tabella 1. | |
| Seconda comparsa: | |
| • Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni ed effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo fino a quando la conta piastrinica non ritorna ≥ 100 000/mcL. | |
| • Riprendere Zejula con una dose ridotta come da Tabella 1. | |
| • Sospendere Zejula se la conta piastrinica non è tornata a livelli accettabili entro i 28 giorni del periodo di interruzione della somministrazione, o se la paziente è già stata sottoposta alla riduzione della dose fino a 100 mg/die. | |
| Neutrofili < 1 000/mcL o emoglobina < 8 g/dL | • Interrompere Zejula per un massimo di 28 giorni ed effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo fino a quando la conta dei neutrofili non ritorna ≥ 1 500/mcL o l’emoglobina ≥ 9 g/dL. |
| • Riprendere Zejula con una dose ridotta come da Tabella 1. | |
| • Sospendere Zejula se i neutrofili e/o l’emoglobina non sono tornati a livelli accettabili entro i 28 giorni del periodo di interruzione della somministrazione, o se la paziente è già stata sottoposta alla riduzione della dose fino a 100 mg/die. | |
| Diagnosi confermata di sindrome mielodisplastica (SMD) o leucemia mieloide acuta (LMA) | • Sospendere Zejula definitivamente. |
Principi Attivi
Ogni compressa rivestita con film contiene niraparib tosilato monoidrato equivalente a 100 mg di niraparib. Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film contiene 34,7 mg di lattosio monoidrato (vedere paragrafo 4.4). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti
Nucleo della compressa: crospovidone, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina (E 460), povidone (E 1201), silice colloidale idrata. Rivestimento della compressa: polivinil alcol (E 1203), titanio biossido (E 171), macrogol (E 1521), talco (E 553b), ossido di ferro nero (E 172).
Indicazioni Terapeutiche
Zejula è indicato: • come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale avanzato (stadio FIGO III e IV), carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, di grado elevato, che stiano rispondendo (risposta completa o parziale) alla chemioterapia di prima linea a base di platino; • come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con carcinoma ovarico epiteliale sieroso, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, di grado elevato, recidivato, sensibile al platino, che stiano rispondendo (risposta completa o parziale) alla chemioterapia a base di platino.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere le compresse dall’assorbimento di acqua in condizioni di elevata umidità.
Avvertenze
Reazioni avverse ematologiche Nelle pazienti trattate con Zejula sono state segnalate reazioni avverse ematologiche (trombocitopenia, anemia, neutropenia) (vedere paragrafo 4.8). Le pazienti con peso corporeo più basso o conta piastrinica al basale più bassa possono presentare un rischio maggiore di trombocitopenia di grado 3+ (vedere paragrafo 4.2). Per monitorare variazioni clinicamente significative di qualunque parametro ematologico durante il trattamento, si raccomanda l’esame dell’emocromo completo con frequenza settimanale per il primo mese, seguito da un monitoraggio mensile per i successivi 10 mesi di trattamento e a cadenza periodica in seguito (vedere paragrafo 4.2). Se una paziente sviluppa una severa tossicità ematologica persistente, inclusa la pancitopenia, che non si risolve entro 28 giorni dall’interruzione, si deve sospendere Zejula. A causa del rischio di trombocitopenia, gli anticoagulanti e i medicinali che notoriamente riducono il numero dei trombociti devono essere usati con cautela (vedere paragrafo 4.8). Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta Sono stati osservati casi di sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta (SMD/LMA), inclusi casi con esito fatale, nelle pazienti trattate con Zejula, in monoterapia o in terapia di associazione, negli studi clinici e dopo la commercializzazione (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, la durata del trattamento con Zejula prima che le pazienti sviluppassero SMD/LMA variava tra 0,5 mesi e > 4,9 anni. Si trattava di tipici casi di SMD/LMA secondaria, correlata alla terapia antitumorale. Tutte le pazienti erano state trattate con regimi chemioterapici a base di platino e molte di loro anche con altri agenti che causano danni al DNA e radioterapia. Dall’anamnesi di alcune pazienti risultava una pregressa soppressione del midollo osseo. Nello studio NOVA, l’incidenza di SMD/LMA è stata più alta nella coorte gBRCAmut (7,4%) che nella coorte non-gBRCAmut (1,7%). Nel caso di sospetta SMD/LMA o di tossicità ematologiche prolungate, la paziente deve essere inviata a un ematologo per ulteriore valutazione. Se la SMD/LMA viene confermata, il trattamento con Zejula deve essere sospeso e la paziente trattata adeguatamente. Ipertensione, inclusa crisi ipertensiva Con l’uso di Zejula è stata segnalata ipertensione, inclusa crisi ipertensiva (vedere paragrafo 4.8). Prima di iniziare il trattamento con Zejula un’eventuale ipertensione pre-esistente deve essere controllata in modo adeguato. Durante il trattamento con Zejula la pressione arteriosa deve essere monitorata almeno una volta a settimana per due mesi, successivamente una volta al mese per il primo anno e in seguito periodicamente. Per le pazienti idonee, può essere preso in considerazione il controllo della pressione arteriosa a domicilio, con l’indicazione di contattare il medico in caso di aumento della pressione arteriosa stessa. L’ipertensione deve essere gestita clinicamente con medicinali antipertensivi, oltre che aggiustando la dose di Zejula (vedere paragrafo 4.2), qualora necessario. Nel programma clinico, la pressione arteriosa è stata misurata al giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni mentre la paziente assumeva Zejula. Nella maggior parte dei casi, l’ipertensione è stata adeguatamente controllata con un trattamento antipertensivo standard, con o senza aggiustamento della dose di Zejula (vedere paragrafo 4.2). Zejula deve essere sospeso in caso di crisi ipertensiva o qualora un’ipertensione clinicamente significativa non possa essere adeguatamente controllata con la terapia antipertensiva. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) Vi sono state segnalazioni di PRES in pazienti in trattamento con Zejula (vedere paragrafo 4.8). PRES è un disturbo neurologico raro e reversibile, che può manifestarsi con sintomi in rapida evoluzione che includono convulsioni, cefalea, stato mentale alterato, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES ha bisogno di essere confermata tramite imaging cerebrale, preferibilmente risonanza magnetica per immagini (MRI). Nel caso di PRES, si raccomanda di sospendere Zejula e di trattare i sintomi specifici, inclusa l’ipertensione. La sicurezza di assumere di nuovo Zejula in pazienti che in precedenza hanno manifestato PRES non è nota. Gravidanza/contraccezione Zejula non deve essere utilizzato in gravidanza o nelle donne in età fertile che non intendano adottare una contraccezione altamente efficace durante la terapia e per 6 mesi dopo avere assunto l’ultima dose di Zejula (vedere paragrafo 4.6). Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile prima dell’inizio del trattamento. Compromissione epatica Le pazienti con compromissione epatica severa, sulla base dei dati di quelle con compromissione epatica moderata, potrebbero avere una maggiore esposizione a niraparib e devono essere attentamente monitorate (vedere paragrafo 4.2 e 5.2). Lattosio Le compresse rivestite con film di Zejula contengono lattosio monoidrato. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Interazioni farmacodinamiche L’associazione di niraparib con vaccini o agenti immunosoppressori non è stata studiata. I dati su niraparib in associazione con medicinali citotossici sono limitati. Pertanto, si deve procedere con cautela se si utilizza niraparib in associazione con vaccini, agenti immunosoppressori o altri medicinali citotossici. Interazioni farmacocinetiche Non sono stati effettuati con niraparib studi clinici d’interazione farmacologica. Effetti di niraparib su altri medicinali Induzione di CYP1A2 In vitro, niraparib è un induttore del CYP1A2. Pertanto, si raccomanda cautela quando si associa niraparib a principi attivi il cui metabolismo è CYP1A2-dipendente, soprattutto quelli con un intervallo terapeutico ristretto (es. clozapina, teofillina e ropinirolo). Inibizione dei trasportatori di efflusso [glicoproteina P (P-gp), proteina resistente del carcinoma della mammella (BCRP, breast cancer resistance protein) e MATE1/2K] In vitro, niraparib è un inibitore di P-gp. Non essendo disponibili dati clinici, non si può escludere che niraparib possa aumentare l’esposizione sistemica di altri medicinali trasportati da P-gp sensibili all’inibizione delle P-gp intestinali (es. dabigatran etexilato). In vitro, niraparib è un inibitore di BCRP. Un’interazione clinicamente significativa con i substrati della BCRP non può essere esclusa. Si raccomanda pertanto cautela, quando si associa niraparib a substrati della BCRP (es. irinotecan, rosuvastatina, simvastatina, atorvastatina e metotrexato) a causa del rischio di aumento dell’esposizione sistemica. Niraparib è un inibitore di MATE1 e 2K in vitro. Le concentrazioni plasmatiche della metformina possono aumentare con la somministrazione in associazione a niraparib. Si raccomanda lo stretto monitoraggio della glicemia quando si inizia o si interrompe il trattamento con niraparib nei pazienti che assumono metformina. Può essere necessario un aggiustamento della dose di metformina.
Effetti Indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse di qualsiasi grado che si sono verificate in ≥ 10% delle 851 pazienti trattate con Zejula in monoterapia negli studi PRIMA (con dose iniziale sia 200 mg che 300 mg) e NOVA, sono state nausea, anemia, trombocitopenia, stanchezza, stipsi, vomito, cefalea, insonnia, riduzione della conta piastrinica, neutropenia, dolore addominale, appetito ridotto, diarrea, dispnea, ipertensione, astenia, capogiri, riduzione della conta dei neutrofili, tosse, artralgia, dolore dorsale, riduzione della conta dei leucociti e vampate di calore. Le reazioni avverse gravi più comuni > 1% (frequenze emergenti dal trattamento) sono state trombocitopenia e anemia. Classificazione delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state identificate sulla base degli studi clinici e della sorveglianza post-marketing in pazienti che assumevano Zejula in monoterapia (vedere la Tabella 4). Le frequenze con cui si sono verificati gli effetti indesiderati si basano sugli eventi avversi aggregati generati dagli studi PRIMA e NOVA (dose iniziale fissa di 300 mg/die), in cui l’esposizione delle pazienti è nota, e sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 4: Elenco delle reazioni avverse
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4.02. a Sulla base dei dati degli studi clinici su niraparib. Essi non sono limitati allo studio registrativo in monoterapia ENGOT-OV16. b Include ipersensibilità, ipersensibilità al farmaco, reazione anafilattoide, eruzione cutanea da farmaco, angioedema e orticaria. c Include compromissionedella memoria e della concentrazione. Le reazioni avverse osservate nel gruppo di pazienti alle quali è stata somministrata una dose iniziale di Zejula di 200 mg, sulla base del peso o della conta piastrinica al basale, sono state di frequenza simile o inferiore rispetto al gruppo a cui è stata somministrata una dose iniziale fissa di 300 mg (Tabella 4). Per informazioni specifiche riguardanti la frequenza di trombocitopenia, anemia e neutropenia, vedere di seguito. Descrizione di una selezione delle reazioni avverse Le reazioni avverse ematologiche (trombocitopenia, anemia, neutropenia), incluse le diagnosi cliniche e/o i risultati di laboratorio, si sono verificate di solito precocemente durante il trattamento con niraparib e l’incidenza si è ridotta nel tempo. Negli studi NOVA e PRIMA, le pazienti eleggibili alla terapia con Zejula avevano al basale i seguenti parametri ematologici: conta assoluta dei neutrofili (ANC, absolute neutrophil count) ≥ 1 500 cellule/mcL; piastrine ≥ 100 000 cellule/mcL ed emoglobina ≥ 9 g/dL (NOVA) o ≥ 10 g/dL (PRIMA). Nel programma di studi clinici, le reazioni avverse ematologiche sono state gestite mediante monitoraggio di laboratorio e modifiche posologiche (vedere paragrafo 4.2). Nello studio PRIMA, nelle pazienti a cui è stata somministrata una dose iniziale di Zejula sulla base del peso o della conta piastrinica al basale, trombocitopenia, anemia e neutropenia di grado ≥3 sono risultate ridotte dal 48% al 21%, dal 36% al 23% e dal 24% al 15%, rispettivamente, rispetto al gruppo a cui è stata somministrata una dose iniziale fissa di 300 mg. La sospensione a causa di trombocitopenia, anemia e neutropenia si è verificata rispettivamente nel 3%, 3% e 2% delle pazienti. Trombocitopenia Nello studio PRIMA, il 39% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato trombocitopenia di grado 3/4 rispetto allo 0,4% delle pazienti trattate con placebo con un tempo mediano di insorgenza iniziale dalla prima dose di 22 giorni (intervallo: da 15 a 335 giorni) e con una durata mediana di 6 giorni (intervallo: da 1 a 374 giorni). La sospensione a causa di trombocitopenia si è verificata nel 4% delle pazienti in trattamento con niraparib. Nello studio NOVA, circa il 60% delle pazienti ha sviluppato trombocitopenia di qualsiasi grado e il 34% delle pazienti ha sviluppato trombocitopenia di grado 3/4. Nelle pazienti con conta piastrinica al basale inferiore a 180 x 109/L, la trombocitopenia di qualsiasi grado e di grado 3/4 si è verificata rispettivamente nel 76% e nel 45% delle pazienti. Il tempo mediano alla comparsa della trombocitopenia indipendentemente dal grado e della trombocitopenia di grado 3/4 è stato rispettivamente di 22 e 23 giorni. In seguito a modifiche intensive della dose effettuate nei primi due mesi di trattamento a partire dal ciclo 4, il tasso di nuove incidenze di trombocitopenia è stato dell’1,2%. La durata mediana degli eventi di trombocitopenia di qualsiasi grado è stata di 23 giorni e quella della trombocitopenia di grado 3/4 è stata di 10 giorni. Le pazienti trattate con Zejula che hanno sviluppato trombocitopenia potrebbero avere un rischio aumentato di emorragia. Nel programma clinico, la trombocitopenia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio, la modificazione della dose e la trasfusione di piastrine ove appropriato (vedere paragrafo 4.2). La sospensione a causa degli eventi trombocitopenici (trombocitopenia e conta delle piastrine diminuita) si è verificata nel 3% circa delle pazienti. Nello studio NOVA, il 13% (48/367) delle pazienti ha manifestato sanguinamento con trombocitopenia concomitante; tutti gli eventi di sanguinamento concomitante a trombocitopenia sono stati di severità di grado 1 o 2, tranne un evento di grado 3 di petecchie ed ematomi osservato concomitantemente ad una reazione avversa grave di pancitopenia. La trombocitopenia si è verificata più comunemente nelle pazienti con conta piastrinica al basale minore di 180 x 109/L. Circa il 76% delle pazienti con valori basali di piastrine più bassi (< 180 x 109/L) che hanno ricevuto Zejula, ha manifestato trombocitopenia di un qualsiasi grado e il 45% delle pazienti ha manifestato trombocitopenia di grado 3/4. È stata osservata pancitopenia in < 1% delle pazienti che ricevevano niraparib. Anemia Nello studio PRIMA, il 31% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato anemia di grado 3/4 rispetto al 2% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano dalla prima dose alla prima insorgenza di 80 giorni (intervallo: da 15 a 533 giorni) e con una durata mediana di 7 giorni (intervallo: da 1 a 119 giorni). La sospensione a causa di anemia si è verificata nel 2% delle pazienti in trattamento con niraparib. Nello studio NOVA, il 50% circa delle pazienti ha sviluppato anemia di qualsiasi grado e il 25% delle pazienti ha sviluppato anemia di grado 3/4. Il tempo mediano alla comparsa dell’anemia di qualsiasi grado è stato di 42 giorni, e di 85 giorni per gli eventi di grado 3/4. La durata mediana dell’anemia di qualsiasi grado è stata di 63 giorni, e di 8 giorni per gli eventi di grado 3/4. L’anemia di qualsiasi grado potrebbe persistere durante il trattamento con Zejula. Nel programma clinico, l’anemia è stata gestita con il monitoraggio di laboratorio, la modificazione della dose (vedere paragrafo 4.2) e, dove appropriato, con trasfusioni di globuli rossi. La sospensione a causa dell’anemia si è verificata nell’1% delle pazienti. Neutropenia Nello studio PRIMA, il 21% delle pazienti trattate con Zejula ha manifestato neutropenia di grado 3/4 rispetto all’1% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano di iniziale insorgenza dalla prima dose di 29 giorni (intervallo: da 15 a 421 giorni) e con una durata mediana di 8 giorni (intervallo: da 1 a 42 giorni). La sospensione a causa di neutropenia si è verificata nel 2% delle pazienti in trattamento con niraparib. Nello studio NOVA, il 30% circa delle pazienti ha sviluppato neutropenia di qualsiasi grado e il 20% delle pazienti ha sviluppato neutropenia di grado 3/4. Il tempo mediano alla comparsa della neutropenia di qualsiasi grado è stato di 27 giorni, e di 29 giorni per gli eventi di grado 3/4. La durata mediana della neutropenia di qualsiasi grado è stata di 26 giorni, e di 13 giorni per gli eventi di grado 3/4. Inoltre, al 6% circa delle pazienti trattate con niraparib è stato somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF, Granulocyte-Colony Stimulating Factor) come terapia concomitante per la neutropenia. La sospensione a causa di eventi di neutropenia si è verificata nel 2% delle pazienti. Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta Negli studi clinici, si è verificata SMD/LMA nell’1% delle pazienti trattate con Zejula, con esito fatale nel 41% dei casi. Dopo un follow-up di sopravvivenza di 75 mesi, l'incidenza era più alta nelle pazienti con carcinoma ovarico recidivato gBRCA mutato che avevano ricevuto due o più precedenti linee di chemioterapia a base di platino. Tutte le pazienti presentavano fattori che potevano contribuire allo sviluppo di SDM/LMA avendo ricevuto precedente chemioterapia con derivati del platino. Molte avevano ricevuto anche altri agenti che causano danni al DNA e radioterapia. La maggior parte degli eventi segnalati riguardava pazienti portatrici di mutazione gBRCA. Alcune pazienti avevano avuto una precedente diagnosi di cancro o soppressione del midollo osseo. Nello studio PRIMA, l’incidenza di SMD/LMA è stata del 2,3% nelle pazienti trattate con Zejula e dell’1,6% nelle pazienti trattate con placebo con un follow-up di 74 mesi. Nello studio NOVA, su pazienti con carcinoma ovarico recidivato che avevano ricevuto almeno due precedenti linee di chemioterapia a base di platino, l’incidenza complessiva di SMD/LMA è stata del 3,8% nelle pazienti trattate con Zejula e dell’1,7% nelle pazienti trattate con placebo con un follow-up di 75 mesi. Nelle coorti gBRCAmut e non-gBRCAmut, l’incidenza di SMD/LMA è stata 7,4% e 1,7% nelle pazienti trattate con Zejula e 3,1% e 0,9% nelle pazienti trattate con placebo, rispettivamente. Ipertensione Nello studio PRIMA, si è verificata ipertensione di grado 3/4 nel 6% delle pazienti trattate con Zejula rispetto all’1% delle pazienti trattate con placebo, con un tempo mediano di iniziale insorgenza dalla prima dose di 50 giorni (intervallo: da 1 a 589 giorni) e con una durata mediana di 12 giorni (intervallo: da 1 a 61 giorni). Nessuna paziente ha interrotto l’assunzione di Zejula a causa dell’ipertensione. Nello studio NOVA, l’ipertensione di qualsiasi grado si è verificata nel 19,3% delle pazienti trattate con Zejula. L’ipertensione di grado 3/4 si è verificata nell’8,2% delle pazienti. L’ipertensione è stata gestita prontamente con medicinali antipertensivi. La sospensione a causa dell’ipertensione si è verificata in < 1% delle pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza di tutti i gradi CTCAE | Frequenza dei gradi CTCAE 3 o 4 |
| Infezioni ed infestazioni | Molto comune: Infezione delle vie urinarie | Non comune: Infezione delle vie urinarie, bronchite |
| Comune: Bronchite, congiuntivite | ||
| Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi) | Comune: Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acutaa | Comune: Sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acutaa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Molto comune: Trombocitopenia, anemia, neutropenia, leucopenia | Molto comune: Trombocitopenia, anemia, neutropenia |
| Non comune: Pancitopenia, neutropenia febbrile | Comune: Leucopenia | |
| Non comune: Pancitopenia, neutropenia febbrile | ||
| Disturbi del sistema immunitario | Comune: Ipersensibilitàb | Non comune: Ipersensibilità |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Molto comune: Appetito ridotto | Comune: Ipokaliemia |
| Comune: Ipokaliemia | Non comune: Appetito ridotto | |
| Disturbi psichiatrici | Molto comune: Insonnia | Non comune: Insonnia, ansia, depressione, stato confusionale |
| Comune: Ansia, depressione, compromissione cognitivac | ||
| Non comune: Stato confusionale | ||
| Patologie del sistema nervoso | Molto comune: Cefalea, capogiro | Non comune: Cefalea |
| Comune: Disgeusia | ||
| Raro: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) a | ||
| Patologie cardiache | Molto comune: Palpitazioni | |
| Comune: Tachicardia | ||
| Patologie vascolari | Molto comune: Ipertensione | Comune: Ipertensione |
| Raro: Crisi ipertensive | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Molto comune: Dispnea, tosse, nasofaringite | Non comune: Dispnea, epistassi, polmonite |
| Comune: Epistassi | ||
| Non comune: Polmonite | ||
| Patologie gastrointestinali | Molto comune: Nausea, stipsi, vomito, dolore addominale, diarrea, dispepsia | Comune: Nausea, vomito, dolore addominale |
| Comune: Bocca secca, distensione addominale, infiammazione delle mucose, stomatite | Non comune: Diarrea, stipsi, infiammazione delle mucose, stomatite, bocca secca | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Comune: Fotosensibilità, eruzione cutanea | Non comune: Fotosensibilità, eruzione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto comune: Dolore dorsale, artralgia | Non comune: Dolore dorsale, artralgia, mialgia |
| Comune: Mialgia | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune: Stanchezza, astenia | Comune: Stanchezza, astenia |
| Comune: Edema periferico | ||
| Esami diagnostici | Comune: Gamma-glutamiltransferasi aumentata, AST aumentata, creatinina ematica aumentata, ALT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, peso diminuito | Comune: Gamma-glutamiltransferasi aumentata, ALT aumentata |
| Non comune: AST aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata |
Sovradosaggio
Non vi è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio di Zejula, e i sintomi del sovradosaggio non sono stabiliti. In caso di sovradosaggio, i medici devono intraprendere misure di supporto generali e attuare un trattamento sintomatico.
Gravidanza e Allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione nelle donne Le donne in età fertile non devono iniziare una gravidanza durante il trattamento né deve riscontrarsi uno stato gravidico all’inizio del trattamento stesso. Deve essere eseguito un test di gravidanza su tutte le donne in età fertile prima dell’inizio del trattamento. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la terapia e per 6 mesi dopo l’ultima dose di Zejula. Gravidanza I dati relativi all’uso di niraparib in donne in gravidanza sono limitati o non disponibili. Non sono stati condotti studi di tossicità della riproduzione e dello sviluppo in specie animali. Tuttavia, in base al suo meccanismo d’azione, niraparib potrebbe causare un danno all’embrione o al feto, inclusi effetti letali per l’embrione ed effetti teratogeni, se somministrato in gravidanza. Zejula non deve essere utilizzato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se niraparib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. L’allattamento è controindicato durante la somministrazione di Zejula e per 1 mese dopo l’ultima dose (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non vi sono dati clinici dell’impatto sulla fertilità. Una riduzione reversibile della spermatogenesi è stata osservata nel ratto e nel cane (vedere paragrafo 5.3).
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