EZETIMIBE E SIMVASTATINA SANDOZ COMPRESSE

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato Ipromellosa Croscarmellosa sodica Cellulosa microcristallina Acido ascorbico Acido citrico anidro Butilidrossianisolo Propile gallato Magnesio stearato Miscela colorante: Lattosio monoidrato Ossido di ferro giallo (E 172) Ossido di ferro rosso (E 172) Ossido di ferro nero (E 172)

Prevenzione di eventi cardiovascolari Ezetimibe e Simvastatina Sandoz è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia cardiaca coronarica (CHD) ed una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), trattati in precedenza con una statina o meno. Ipercolesterolemia Ezetimibe e Simvastatina Sandoz è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: - pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola- pazienti già trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Ezetimibe e Simvastatina Sandoz è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità [LDL]).

- Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6) - Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche - Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).- Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz superiori a 10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

Non conservare a temperatura superiore a 25°C.

Miopatia/rabdomiolisi Sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi è stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Simvastatina Sandoz contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilità o debolezza muscolare associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia è aumentato da alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (ossia livelli elevati di simvastatina e simvastatina acida nel plasma), che possono essere causati, in parte, dall’interazione con medicinali che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o le vie trasportatrici (vedere paragrafo 4.5) Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia è stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20 mg, 40 mg e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la metà di questi casi di miopatia si è verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento è stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di Ezetimibe e Simvastatina Sandozdeve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz 10 mg/80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto “Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali”ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trail (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥10 volte il LSN o due consecutive osservazioni di CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza di rabdomiolisi è stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥5 volte il LSN e <10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10.000 UI/l senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n = 4.650) o placebo (n = 4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e Simvastatina Sandoz a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose più bassa. In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa Ridotta funzionalità delle proteine di trasporto La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto epatiche OATP può aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina è di circa l’1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e 1,5%. Il rischio relativo è 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi dovrebbero essere evitate, in quelli in cui si riscontra genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi I livelli di creatininchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiché ciò può rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz o per i quali la dose di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz è aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilità e debolezza muscolari inspiegate.Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: - Anziani (età ≥ 65 anni) - Sesso femminile - Danno renale - Ipotiroidismo non controllato - Anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari - Anamnesi di episodi pregressi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato - Abuso di alcol Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e in caso di trattamento si raccomanda un più stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con qualsiasi prodotto contenente statine (come Ezetimibe e Simvastatina Sandoz) deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 volte il LSN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Se durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz il paziente riferisce la comparsa di dolore, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (>5 volte il LSN), in assenza di esercizio fisico intenso, si deve interrompere la terapia. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento, anche se i livelli di CK sono < 5 volte il LSN. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine (vedere paragrafo 4.8) Se i sintomi si risolvono e il valore di CK torna normale, Si può considerare di ripristinare a terapia con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz o con altro medicinale contenente una statina, alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio. In pazienti titolati alla dose di 80 mg di simvastatina è stato riscontrato un più alto tasso di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomanda di misurare periodicamente i livelli di CK poichè essi possono essere utili per identificare casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non vi è alcuna certezza che tale monitoraggio possa prevenire la miopatia. Miopatia necrotizzante immuno-mediata La terapia con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato significativamente dall'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat), come con ciclosporina, danazolo e gemfibrozil. L'uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa della presenza di simvastatina in Ezetimibe e Simvastatina Sandoz, il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosi ipolipemizzanti ≥ 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem con alcune dosi di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare in caso di somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandozcon acido fusidico. Nei pazienti con IF omozigote, questo rischio può essere aumentato dall'uso concomitante di lomitapide con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz (vedere paragrafo 4.5). Di conseguenza, riguardo agli inibitori de! CYP3A4, l'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere sospeso (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa Ezetimibe e Simvastatina Sandoz con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere evitata. Simvastatina non deve essere co-somministrata con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato indispensabile, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti trattati con acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il medico se avverte qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o indolenzimento muscolare. La terapia con statine può essere reintrodotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, qualora sia necessario un uso prolungato di acido fusidico sistemico, per esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico.L'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno e di niacina a dosi ipolipemizzanti (≥ l g/die) deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die), entrambi possono causare miopatia quando somministrati da soli. In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che ha coinvolto pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare e con livelli di C-LDL ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi è stato alcun beneficio aggiuntivo sugli esiti cardiovascolari con l'aggiunta di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die). Pertanto, i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) o prodotti contenenti niacina devono soppesare attentamente i potenziali rischi e benefici e devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, sensibilità, o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando le dosi di uno o dell'altro medicinale vengono aumentate. Inoltre, in questo studio, l'incidenza di miopatia è stata approssimativamente dello 0,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg rispetto all'1,24% per i pazienti cinesi trattati con simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg co-somministrate con acido nicotinico/laropiprant 2.000 mg/40 mg a rilascio modificato. Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, poiché l'incidenza di miopatia è più alta nei pazienti cinesi rispetto ai non cinesi, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz con dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1g/die) non è raccomandata nei pazienti asiatici. Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Sebbene acipimox non sia stato studiato, il rischio di effetti tossici correlati ai muscoli può essere simile a quello della niacina. L'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz a dosi superiori a 10 mg/20 mg al giorno ed amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con IF omozigote, l'uso combinato di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz a dosi superiori a 10 mg/40 mg al giorno con lomitapide deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere a dosi terapeutiche un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz, particolarmente con le dosi più alte di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di cosomministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa da 2 a 5 volte), può essere necessario un aggiustamento della dose. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio il diltiazem, è raccomandata una dose massima di 10 mg/20 mg di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz (vedere paragrafo 4.2). La simvastatina è un substrato della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) trasportatrice di efflusso. La somministrazione concomitante di prodotti inibitori del BCRP (ad es., elbasvir e grazoprevir) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia; pertanto si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose di simvastatina a seconda della dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata; tuttavia, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe/simvastatina somministrato con i fibrati non sono state studiate. Vi è un rischio aumentato di miopatia quando viene fatto uso concomitante di simvastatina e fibrati (specialmente gemfibrozil). Pertanto, l'uso concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3) e l'uso concomitante con altri fibrati non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Daptomicina Sono stati riportati casi di miopatia e / o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina ed ezetimibe / simvastatina) somministrati in concomitanza con daptomicina. Si deve usare cautela quando si prescrivono inibitori dell'HMG-CoA reduttasi con daptomicina, poiché entrambi gli agenti possono causare miopatia e / o rabdomiolisi se somministrati da soli. Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di ezetimibe / simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Consultare le informazioni relative all’utilizzo della daptomicina per ottenere ulteriori informazioni su questa potenziale interazione con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina ed ezetimibe / simvastatina) e per ulteriori indicazioni relative al monitoraggio. (Vedi sezione 4.5.) Enzimi epatici In studi controllati di somministrazione combinata in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe e simvastatina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥ 3 volte il LSN) (vedere paragrafo 4.8). In uno studio IMPROVE-IT, 18,144 pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA), sono stati randomizzati per ricevere 10 mg/40 mg die (n=9067) o 40 mg die di simvastatina (n=9077). Durante un follow up mediano di 6 anni, l’incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite normale superiore) è stato del 2.5% per ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.8.). In uno studio clinico controllato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>3 volte il LSN) è stata 0,7% per ezetimibe/simvastatina e 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di eseguire test della funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz e successivamente quando clinicamente indicato. I pazienti titolati alla dose di 10 mg/80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione alla dose di 10 mg/80 mg, e in seguito con cadenza periodica (per es., semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi sieriche ed in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti prontamente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 volte il limite superiore alla norma e sono persistenti, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Notare che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdomiolisi). Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti che assumevano statine, compresa la simvastatina. Qualora si verifichi un grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz interrompere immediatamente la terapia. Qualora non si trovi un'eziologia alternati non ricominciare la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz. Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcol. Compromissione epatica A causa degli effetti sconosciuti dell'aumento dell'esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, Ezetimibe e Simvastatina Sandoz non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento con statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30Kg/m² livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia dell'ezetimibe co-somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di età con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. In questo studio controllato limitato, non è stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti dell'ezetimibe per un periodo di trattamento >33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l'efficacia dell'ezetimibe co-somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono stati studiati nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di età. L'ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 10 anni o in ragazze in pre-menarca (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe in pazienti di età inferiore a 17 anni per ridurre morbilità e mortalità in età adulta non è stata studiata. Fibrati Non sono state stabilite sicurezza ed efficacia dell'ezetimibe somministrato con i fibrati (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.5).Anticoagulanti Se Ezetimibe e Simvastatina Sandoz viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell'International Normalised Ratio (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Malattia interstiziale polmonare Con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati segnalati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). La sintomatologia può includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che il paziente abbia sviluppato malattia interstiziale polmonare, la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere interrotta. Ezetimibe e Simvastatina Sandoz contiene lattosio e sodioI pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinalke contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Meccanismi multipli possono contribuire alle interazioni potenziali con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. I prodotti medicinali o i prodotti erboristici che inibiscono alcuni enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o le vie trasportatrici (ad esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono portare ad un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i medicinali utilizzati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o il potenziale di alterazioni di enzimi o trasportatori e possibili aggiustamenti della dose e dei regimi. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l’ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l’uomo è sconosciuta, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz con i fibrati non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sonoriassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Agenti interagenti	Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4, per es. Itraconazolo, Ketoconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Inibitori dell’HIV-proteasi (per es.nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodone, Cobicistat, Ciclosporina, Danazol, Gemfibrozil	Controindicato con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz
Altri fibrati Acido fusidico	Non raccomandati con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz
Palbociclib	La somministrazione concomitante non è raccomandata
Ribociclib	La somministrazione concomitante deve essere evitata
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die)	Per pazienti asiatici, non raccomandata con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz
Amiodarone, Amlodipina, Verapamil, Diltiazem, Niacina (≥ 1 g/die), Elbasvir, Grazoprevir	Non superare 10 mg /20 mg di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz al giorno
Lomitamide	Per i pazienti con ipercolesterolemia familare omozigote, non superare la dose di 10 mg/40 mg di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz al giorno
Succo di pompelmo	Evitare il succo di pompelmo quando si assume Ezetimibe e Simvastatina Sandoz
Daptomicina	Si deve considerare la sospensione temporanea di ezetimibe / simvastatina nei pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4)

Effetti di altri medicinali su Ezetimibe e Simvastatina Sandoz Ezetimibe e Simvastatina Sandoz Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (vedere pargrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi più alte di simvastatina. Ezetimibe Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocità di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilità di ezetimibe. Tale diminuzione della velocità di assorbimento non è considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) approssimativamente del 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL) dovuta all’aggiunta di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz alla colestiramina può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 -7,9 volte) della AUC media per l’ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all’ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz e ciclosporina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz con gemfibrozil è controindicata e con altri fibrati non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Simvastatina La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell’esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell’esposizione della simvastatina acida. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell’HIVproteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo: Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina con EZETIMIBE E SIMVASTATINA Sandoz; pertanto l’uso con ciclosporina è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, è stato mostrato come la ciclosporina aumenti l’AUC degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina acida e presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz; pertanto, l’uso con danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l’AUC del metabolita acido della simvastatina di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata. Acido Fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La cosomministrazione può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi i medicinali.Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Amiodarone: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz non deve essere superiore a 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio-antagonisti: - Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione della simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz non deve superare 10 mg/20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil - Diltiazem: il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione della simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Pertanto, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz non deve superare 10 mg /20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con diltiazem. - Amlodipina: i pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte dell’esposizione della simvastatina acida. Pertanto, La dose di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz non deve pertanto superare 10 mg/20 mg al giorno in pazienti in terapia concomitante con amlodipina. - Lomitapide: il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti con IF omozigote, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz non deve superare 10 mg/40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con lomitapide. Ticagrelor La co-somministrazione di ticagrelor con simvastatina ha aumentato la C_max della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56% e ha aumentato la C_max dell'acido simvastatinico del 64% e l'AUC del 52% con alcuni aumenti individuali pari a 2-3 volte. La co-somministrazione di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno può causare reazioni avverse di simvastatina e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non è stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. L'uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg non è raccomandato. Inibitori moderati del CYP3A4: i pazienti che assumono altri medicinali noti per avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz, particolarmente con le dosi più alte di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz, possono avere un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1: la simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Inibitori della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP) La somministrazione concomitante di medicinali inibitori di BCRP, inclusi prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dell'esposizione della simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 mL di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo a un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve pertanto essere evitata. Colchicina: ci sono state segnalazioni di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con danno renale. Si consiglia uno stretto monitoraggio clinico di tali pazienti che assumono questa combinazione. Rifampicina: poiché la rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti che intraprendono una terapia a lungo termine con rifampicina (per es. il trattamento della tubercolosi) possono andare incontro a perdita di efficacia della simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina Niacina: casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati osservati con simvastatina co-somministrata con dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Daptomicina: Il rischio di miopatia e / o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina ed ezetimibe / simvastatina) e daptomicina (vedere paragrafo 4.4). Effetti di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz sulla farmacocinetica di altri medicinali Ezetimibe In studi preclinici, è stato dimostrato che l'ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l 'ezetimibe e i medicinali soggetti a metabolismo da parte dei citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. Anticoagulanti: in uno studio su dodici uomini adulti sani la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina. Vi sono state, tuttavia, segnalazioni post­ marketing di incrementi dell’International Normalised Ratio in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se Ezetimibe e Simvastatina Sandoz viene aggiunto al warfarin o a un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Simvastatina La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha potenziato moderatamente l'effetto degli anticoagulanti cumarinici; il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz e abbastanza frequentemente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz viene modificata o la somministrazione viene interrotta, occorre ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Popolazione pediatrica Studi d'interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati (studi clinici) Ezetimibe e Simvastatina Sandoz (o co-somministrazione di ezetimibe e simvastatina equivalente a Ezetimibe e Simvastatina Sandoz) è stato valutato per la sicurezza in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥l/100, < 1/10), non comune (≥1/1.000, < 1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (n= 1.340). Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore al placebo

Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore al placebo
Classificazione per sistemi ed organi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Disturbo del sonno	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro, Cefalea	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Disturbo addominale, Dolore nella porzione superiore dell'addome, Dispepsia, Flatulenza, Nausea, Vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, Eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia, Spasmi muscolari, Debolezza muscolare, Disturbo muscoloscheletrico, Dolore al collo, Dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Faticabilità, Malessere, Edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate, CPK ematica aumentata	Comune
	Bilirubinemia aumentata, Acido urico ematico aumentato, Gamma-glutamiltransferasi aumentata, INR aumentato, Presenza di proteine nelle urine, Riduzione di peso	Non comune

Nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n=9595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (n=8.883).

Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore alle statine
Classificazione per sistemi e organi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, Parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Distensione addominale, Diarrea, Secchezza della bocca, Dispepsia, Flatulenza, Malattia da reflusso gastroesofageo, Vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, Eruzione cutanea, Orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Comune
	Artralgia, Dolore dorsale, Spasmi muscolari, Debolezza muscolare, Dolore muscoloscheletrico, Dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, Dolore toracico, Faticabilità, Edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	ALT e/o AST aumentate	Comune
	Bilirubinemia aumentata, CPK ematica aumentata, Gamma-glutamiltransferasi aumentata	Non comune

Popolazione pediatrica In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di età) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (≥3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (≥10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse al farmaco rare. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18144 pazienti trattati o con ezetimibe/simvastatina 10 mg/40 mg (n=9067; di cui il 6% è stato portato a ezetimibe/simvastatina 10 mg/80 mg), o simvastatina 40 mg (n=9077; di cui il 27% è stato portato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un periodo di follow-up mediano di 6.0 anni. Il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse è stato del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza di miopatia è stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia è stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica ≥ 10 il LSN o due osservazioni consecutive di CK ≥5 e 30 kg/m ², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

Ezetimibe/simvastatina In caso di sovradosaggio, devono essere impiegate misure sintomatiche e di supporto. La somministrazione concomitante di ezetimibe (1.000 mg/kg) e simvastatina (1.000 mg/kg) è stata ben tollerata negli studi di tossicità acuta orale nei topi e nei ratti. In questi animali non sono stati osservati segni clinici di tossicità. La stima della DL50 orale per entrambe le specie è stata ezetimibe ≥ 1000 mg/kg, simvastatina ≥ 1000 mg/kg. Ezetimibe Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/die a 15 soggetti sani per un periodo fino a 14 giorni, o di 40 mg/die a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Sono stati segnalati pochi casi di overdose; la maggior parte di essi non è stata associata ad effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati segnalati non sono stati seri. Negli animali non è stata osservata alcuna tossicità dopo dosi singole per via orale di 5.000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3.000 mg/kg in cani. Simvastatina Sono stati segnalati pochi casi di overdose; la massima dose assunta e stata di 3,6 g. Tutti i pazienti si sono ristabiliti senza postumi.

Gravidanza L'aterosclerosi è un processo cronico e abitualmente l'interruzione di medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe e Simvastatina Sandoz Ezetimibe e Simvastatina Sandoz è controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe/simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicità sulla riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina Non è stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG­CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze è stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina può ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Ezetimibe e Simvastatina Sandoz non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Sandoz deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non è in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe Non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento Ezetimibe e Simvastatina Sandoz è controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte materno. Non è noto se i principi attivi di Ezetimibe e Simvastatina Sandoz siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Ezetimibe Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilità nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilità nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilità effettuati nei ratti di sesso maschile e femminile (vedere paragrafo 5.3).