MIBECOL 10 MG COMPRESSE

Croscarmellosa sodica, Lattosio Monoidrato, Magnesio stearato, Cellulosa Microcristallina, Sodio lauril solfato, Ipromellosa (3 mPa.s.), Crospovidone.

Ipercolesterolemia primaria MIBECOL somministrato con un inibitore della HMG-CoA riduttasi (statina), è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole. MIBECOL in monoterapia è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate. Prevenzione degli eventi cardiovascolari MIBECOL è indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con patologie coronariche (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), quando aggiunto ad una terapia in corso con statina o iniziato in concomitanza con una statina. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) MIBECOL somministrato con una statina, è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con IF omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad esempio aferesi delle LDL). Sitosterolemia omozigote (Fitosterolemia) MIBECOL è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Quando si somministra MIBECOL in concomitanza con una statina, si deve far riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) di quel particolare medicinale. La terapia concomitante con MIBECOL e una statina è controindicata durante la gravidanza e l’allattamento. MIBECOL, somministrato in concomitanza con una statina, è controindicato nei pazienti con malattie del fegato attive o un persistente e inspiegabile aumento delle transaminasi sieriche.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Quando MIBECOL è somministrato in concomitanza con una statina, si deve far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare medicinale. Enzimi del fegato In studi clinici controllati di co-somministrazione in pazienti che ricevevano ezetimibe ed una statina, è stato osservato un consecutivo aumento delle transaminasi (≥ 3 il limite superiore della norma [LSN]). Quando l’ezetimibe è somministrato in concomitanza con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalità epatica all’inizio della terapia e in accordo a quanto raccomandato per la statina. (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18144 pazienti con patologie coronariche e una storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina al giorno (n=9067) o 40 mg di simvastatina al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l’incidenza dell’aumento consecutivo delle transaminasi (≥3X LSN) è stata del 2.5% per ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico controllato in cui più di 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere 10 mg di ezetimibe in combinazione con 20 mg di simvastatina al giorno (n=4650) o con placebo (n=4620) (periodo di follow-up mediano di 4,9 anni), l’incidenza dell’aumento consecutivo delle transaminasi (>3X LSN) era dello 0,7% per ezetimibe in associazione con la simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Muscolo scheletrico Nell’esperienza post marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Molti pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stavano assumendo una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, molto raramente è stata segnalata rabdomiolisi con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l’aggiunta dell’ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati con un aumento del rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta miopatia sulla base di sintomi muscolari, o è confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l’ezetimibe, ogni statina, e ognuno degli altri agenti che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente sospeso. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ezetimibe devono essere informati del rischio di miopatia e deve essere detto loro di riportare immediatamente ogni dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabili (vedere paragrafo 4.8). Nello studio IMPROVE-IT, 18144 pazienti con patologia coronarica e storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg al giorno di ezetimibe/simvastatina (n=9067) o 40 mg al giorno di simvastatina (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l’incidenza di miopatia era dello 0.2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per simvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un valore di CK sierica ≥10 volte il LSN o in due osservazioni consecutive con CK ≥5 e <10 volte il LSN. L’incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori sierici di CK ≥10 volte il LSN con evidenza di danno renale, ≥ 5 volte il LSN e <10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico in cui sono stati randomizzati più di 9000 pazienti con malattia renale cronica per ricevere 10 mg di ezetimibe in associazione con 20 mg al giorno di simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620) (follow-up mediano di 4.9 anni), l’incidenza della miopatia/rabdomiolisi è stata dello 0.2% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0.1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica A causa degli effetti non noti dell’aumentata esposizione all’ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, MIBECOL non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza di ezetimibe nei pazienti dai 6 ai 10 anni di età affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non-familiare, sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo di 12 settimane. Gli effetti dell’ezetimibe per periodi di trattamento > di 12 settimane non sono stati studiati in questo gruppo di età (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Ezetimibe non è stato studiato in pazienti di età inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L’efficacia e la sicurezza dell’ezetimibe somministrato in concomitanza con la simvastatina, in pazienti dai 10 ai 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sono stati valutati in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti (stadio di Tanner II o superiore) e in ragazze almeno nel primo anno dopo il menarca. In questo studio limitato controllato, generalmente non c’erano effetti individuabili sulla crescita o sulla maturazione sessuale, in ragazzi e ragazze adolescenti o effetti sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, gli effetti dell’ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale non sono stati studiati (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe, somministrato in concomitanza con dosi di simvastatina superiori ai 40 mg al giorno, non sono state studiate in pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni. La sicurezza e l’efficacia di ezetimibe somministrato in concomitanza con la simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di età <10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). L’efficacia della terapia a lungo termine con ezetimibe nei pazienti al di sotto dei 17 anni per ridurre la morbosità e la mortalità negli adulti, non è stata studiata. Fibrati La sicurezza e l’efficacia di MIBECOL somministrato con fibrati non è stata stabilita. Se si sospetta una colelitiasi in un paziente che sta assumendo MIBECOL e fenofibrato, è indicato un esame della cistifellea e la terapia deve essere sospesa (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ciclosporina Si deve usare cautela quando si inizia ad assumere MIBECOL in contesti terapeutici che includono la terapia con ciclosporina. Le concentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti che ricevono MIBECOL e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti Se MIBECOL è aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l’International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5). Eccipienti Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Negli studi preclinici è stato dimostrato che l’ezetimibe non induce il citocromo P450, enzima coinvolto nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e medicinali noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. In studi clinici di interazione, ezetimibe non ha effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam, durante la somministrazione concomitante. La cimetidina, somministrata in concomitanza con ezetimibe, non ha effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe. Antiacidi La somministrazione concomitante di antiacidi riduce il tasso di assorbimento dell’ezetimibe ma non ha effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe. Questa riduzione del tasso di assorbimento non è considerato clinicamente significativo. Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina diminuisce l’area media sotto la curva (AUC) dell’ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) approssimativamente del 55%. La riduzione progressiva di colesterolo associato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL), dovuto all’aggiunta di MIBECOL alla colestiramina, può essere diminuito da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Fibrati In pazienti che ricevono fenofibrati e MIBECOL, i medici devono essere consapevoli del possibile rischio di colelitiasi e patologie della cistifellea (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi, in pazienti che ricevono MIBECOL e fenofibrati, sono indicati esami della cistifellea e questa terapia deve essere interrotta (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta lievemente la concentrazione totale di ezetimibe (approssimativamente di 1.5- e 1.7- volte rispettivamente). La somministrazione concomitante di MIBECOL con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione del colesterolo nella bile, portando a colelitiasi. Negli studi sugli animali, l’ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile prodotta dalla cistifellea, ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Non si può escludere il rischio litogenico associato all’uso terapeutico di MIBECOL. Statine Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l’ezetimibe è stato somministrato in concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Ciclosporina In un studio con 8 pazienti che hanno subito trapianto renale, con clearance della creatinina >50 ml/min, trattati con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 3.4-volte (da 2.3 a 7.9-volte) nella AUC media dell’ezetimibe totale confrontata con la popolazione di controllo sana, proveniente da un altro studio, che ha ricevuto solo ezetimibe (n=17). In uno studio differente, un paziente con trapianto renale, con grave insufficienza renale, che riceveva ciclosporina più altri farmaci, ha dimostrato un’esposizione 12 volte maggiore all’ezetimibe totale rispetto ai controlli che ricevevano ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi con 12 soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni, con una singola dose di 100 mg di ciclosporina al giorno 7, ha determinato un aumento medio del 15% nell’AUC della ciclosporina (da una diminuzione del 10% ad un aumento del 51%) comparato ad una singola dose da 100 mg di ciclosporina da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull’effetto della co-somministrazione dell’ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina, in pazienti con trapianto renale. Si deve usare cautela nel settare il trattamento con ciclosporina quando si inizia una terapia con MIBECOL. La concentrazione della ciclosporina deve essere monitorata nei pazienti che ricevono MIBECOL e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità del warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su 12 pazienti maschi adulti sani. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post-marketing di aumento dell’INR nei pazienti che hanno aggiunto ezetimibe al trattamento con warfarin o fluindione. Se MIBECOL è aggiunto al warfarin, un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, l’INR deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Tabella delle reazioni avverse (studi clinici ed esperienza post-marketing) In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg al giorno di ezetimibe in monoterapia a 2396 pazienti, o in associazione ad una statina a 11308 pazienti o in associazione a fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state normalmente lievi e momentanee. L’incidenza complessiva degli effetti indesiderati è stata simile tra ezetimibe e placebo. Analogamente, il tasso di interruzione dovuto agli eventi avversi è stato comparabile tra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159), o in pazienti trattati con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore rispetto alla statina in monoterapia (N=9361). Le reazioni avverse osservate negli studi clinici con ezetimibe (sia somministrato in monoterapia che in associazione con una statina) o riportate dall’uso post-marketing con ezetimibe, somministato da solo o con una statina, sono elencate nella Tabella 1. Queste reazioni sono classificate per sistemi e organi, e per frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

In studi clinici, la somministrazione di 50 mg al giorno di ezetimibe, a 15 soggetti sani fino a 14 giorni, o di 40 mg al giorno a 18 pazienti con ipercolesterolemia primaria fino a 56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Negli animali, non è stata osservata tossicità dopo una singola dose orale di 5000 mg/kg di ezetimibe in ratti e topi e di 3000 mg/kg nei cani. Sono stati riportati pochi casi di sovradosaggio con ezetimibe: la maggior parte non sono stati associati a reazioni avverse. Le esperienze avverse segnalate non sono state gravi. In caso di sovradosaggio, si devono applicare trattamenti sintomatici e di supporto.

MIBECOL somministrato in concomitanza con una statina è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3), si deve far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quella particolare statina. Gravidanza MIBECOL deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se strettamente necessario. Non ci sono dati clinici disponibili sull’uso di MIBECOL durante la gravidanza. Studi sugli animali sull’uso di ezetimibe in monoterapia non ha mostrato evidenze di danno diretto o indiretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, sulla nascita o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento MIBECOL non deve essere utilizzato durante l’allattamento. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe è escreto nel latte materno. Non è noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano. Fertilità Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha effetti sulla fertilità dei ratti maschi e femmine (vedere paragrafo 5.3).