CLOZAPINA DOC GENERICI COMPRESSE

Lattosio monoidrato Amido di mais Povidone K 30 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Talco

Schizofrenia resistente al trattamento CLOZAPINA DOC Generici è indicato per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento e per i pazienti schizofrenici che presentano gravi e non trattabili reazioni avverse di tipo neurologico agli altri farmaci antipsicotici, compresi gli antipsicotici atipici. La resistenza al trattamento viene definita come mancanza di miglioramento clinico soddisfacente nonostante l’uso di dosi appropriate di almeno due differenti farmaci antipsicotici, incluso un antipsicotico atipico, prescritti per un periodo di tempo adeguato. Psicosi in corso di malattia di Parkinson CLOZAPINA DOC Generici è indicato inoltre nei disturbi psicotici in corso di malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Clozapina può causare agranulocitosi. Il suo uso deve essere limitato ai pazienti: • affetti da schizofrenia che non rispondono o non tollerano i farmaci antipsicotici, o che presentano disturbi psicotici in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di altre strategie terapeutiche(vedere paragrafo 4.1) • che all’inizio presentano risultati relativi ai neutrofili normali (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥1500/mm³ (1,5x10⁹/L) nella popolazione generale e ≥1000/mm³ (1,0x10⁹/L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e • in cui la conta assoluta dei neutrofili (ANC) può essere eseguita regolarmente come segue: settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento, poi mensilmente per le successive 34 settimane (ovvero fino al completamento del primo anno di trattamento). Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere ridotto a una volta ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, il monitoraggio dell’ANC deve essere eseguito una volta l’anno, a condizione che non si sia verificata neutropenia nei due anni precedenti. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. L’ANC deve essere eseguita immediatamente se si manifestano segni o sintomi di infezione (ad es. febbre, mal di gola, ulcere della bocca/gola). Nei pazienti anziani e dopo l’aggiunta di acido valproico a clozapina, in particolare durante il periodo iniziale del trattamento, si dovrebbe prendere in considerazione di effettuare una ANC aggiuntiva (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Ai medici che prescrivono il farmaco è richiesto il pieno rispetto delle misure di sicurezza previste. Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente trattato con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo. Si deve prestare particolare attenzione a sintomi simil-influenzali, come febbre o mal di gola, nonché ad altri sintomi di infezione, in quanto possono indicare neutropenia (vedere paragrafo 4.4). Clozapina deve essere somministrata sotto stretto controllo medico in base alle raccomandazioni ufficiali (vedere paragrafo 4.4). Miocardite Clozapina è associata a un aumentato rischio di insorgenza di miocardite che, in rari casi, è risultata fatale. L’aumento del rischio di miocardite è maggiore nei primi 2 mesi di trattamento. Sono stati inoltre segnalati rari casi fatali di cardiomiopatia (vedere paragrafo 4.4). Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve essere preso in considerazione in pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi 2 mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolore al torace, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina dovrà essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito a un cardiologo (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che sviluppano miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non dovranno essere riesposti a clozapina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - Pazienti che non possono essere sottoposti a regolari esami ematologici. - Storia di granulocitopenia / agranulocitosi tossica o idiosincratica (ad eccezione di granulocitopenia/ agranulocitosi dovuta a precedente chemioterapia). - Storia di agranulocitosi indotta da trattamento con clozapina.- Il trattamento con clozapina non deve essere iniziato contemporaneamente a sostanze note per la capacità potenziale di causare agranulocitosi; l’uso concomitante di antipsicotici a rilascio prolungato deve essere scoraggiato. - Compromissione della funzionalità del midollo osseo. - Epilessia non controllata. - Psicosi alcolica e altre psicosi tossiche, intossicazione da farmaci, condizioni comatose. - Collasso circolatorio e/o depressione del SNC da qualsiasi causa. - Gravi disturbi renali o cardiaci (es. miocardite). - Malattia epatica in corso associata a nausea, anoressia o ittero; malattia epatica progressiva; insufficienza epatica. - Ileo paralitico.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Agranulocitosi Clozapina può causare agranulocitosi. L’incidenza di agranulocitosi e il tasso di mortalità tra i pazienti che sviluppano agranulocitosi sono diminuiti notevolmente dopo l’introduzione del monitoraggio dell’ANC). Le misure precauzionali indicate di seguito sono pertanto obbligatorie e dovranno essere eseguite in accordo alle raccomandazioni ufficiali. A causa dei rischi associati alla clozapina, il suo uso deve essere limitato a pazienti in cui la terapia è indicata come riportato al paragrafo 4.1 (Indicazioni terapeutiche) e: • che presentano inizialmente valori normali relativi ai neutrofili (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥ 1500/mm³ (1,5x10⁹/L) nella popolazione generale e ≥ 1000/mm³ (1,0x10⁹/L) in pazienti con neutropenia etnica benigna (BEN) confermata, e • nei quali l’ANC può essere eseguita settimanalmente per le prime 18 settimane poi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l’ANC deve essere effettuata solo una volta l’anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. Prima di iniziare la terapia con clozapina i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico (vedere “agranulocitosi”) e a una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati verso uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l’esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Questi pazienti dovranno essere sottoposti al trattamento solo se i benefici attesi superano chiaramente i rischi (vedere paragrafo 4.3). Il medico che ha in cura il paziente deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un ECG prima dell’inizio del trattamento. Monitoraggio dell’ANC La conta differenziale del sangue deve essere eseguita nei 10 giorni precedenti l’inizio del trattamento con clozapina per garantire che solo i pazienti con ANC >1500/mm³ (1,5x10⁹/L)) assumano il farmaco. Dopo l’inizio del trattamento con clozapina l’ANC deve essere monitorata settimanalmente per le prime 18 settimane, poi mensilmente per le successive 34 settimane. Dopo 12 mesi, se non si è verificata neutropenia durante il primo anno, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato ogni 12 settimane. Dopo 24 mesi, se non si è verificata neutropenia durante i due anni precedenti, l’ANC deve essere effettuata solo una volta l’anno. Se durante il trattamento si è verificata una neutropenia lieve che si è successivamente stabilizzata e/o risolta, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento, come indicato in precedenza, e per 4 settimane dopo l’interruzione della clozapina o sino a completo recupero ematologico (vedere sotto “ANC bassa”). Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente di mettersi immediatamente in contatto con il medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. La conta differenziale del sangue deve essere eseguita immediatamente se si manifestano sintomi o segni di infezione. ANC bassa Se, durante la terapia con CLOZAPINA DOC Generici, l’ANC è compresa tra 1500/mm³ (1,5x10⁹/L) e 1000/mm³ (1,0x10⁹/L), le valutazioni ematologiche devono essere eseguite almeno due volte a settimana fino a quando l’ANC del paziente si sia stabilizzatanell’intervallo 1000-1500/mm³ (1,0-1,5x10⁹/L) o a valori superiori. Dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione, il monitoraggio dell’ANC deve essere effettuato mensilmente per tutta la durata del trattamento. L’interruzione immediata del trattamento con CLOZAPINA DOC Generici è obbligatoria se l’ANC è inferiore a 1000/mm³ (1,0x10⁹/L) durante il trattamento con CLOZAPINA DOC Generici. La conta differenziale deve quindi essere eseguita quotidianamente e i pazienti devono essere attentamente monitorati per individuare sintomi simil-influenzali o altri sintomi indicativi di infezione. Si raccomanda di confermare i risultati ematologici mediante due conte consecutive nei due giorni successivi; il trattamento con CLOZAPINA DOC Generici dovrà essere comunque interrotto dopo il primo controllo. Dopo l’interruzione della terapia con clozapina, è necessaria una valutazione ematologica sino a completo recupero ematologico. Tabella 1 - Misure da adottare con CLOZAPINA DOC Generici a seconda dei valori di ANC per la popolazione generale

Conta delle cellule ematiche	Azioni necessarie
ANC/mm3 (/L)
≥1500 (≥1,5x109)	Proseguire il trattamento con clozapina
1000-1500 (1,0x109-1,5x109)	Proseguire il trattamento con clozapina, prelevare un campione di sangue due volte a settimana fino alla stabilizzazione o all’aumento della conta e poi mensilmente dopo stabilizzazione e/o la risoluzione
<1000 (<1,0x109)	Interrompere immediatamente il trattamento con clozapina, prelevare un campione di sangue al giorno fino a quando l’anomalia ematologica non sia risolta, monitorare l’infezione. Non esporre nuovamente il paziente.

Se CLOZAPINA DOC Generici è stato interrotto e l’ANC scende al di sotto di 1000/mm³ (1,0x10⁹/L), questa condizione deve essere gestita sotto la guida di un ematologo esperto. Pazienti affetti da neutropenia etnica benigna (BEN) Nei pazienti con BEN confermata la soglia dell’ANC per l’inizio o la prosecuzione del trattamento con clozapina è ≥1000/mm³ (1,0 x 10⁹/L). Se l’ANC è compresa tra 500 e 999/mm³ (0,5-0,9 x 10⁹/L), il monitoraggio deve essere effettuato due volte a settimana. Clozapina deve essere interrotta se l’ANC scende al di sotto di 500/mm³ (0,5 x 10⁹/L). Tabella 2 - Misure da adottare con CLOZAPINA DOC Generici a seconda dei valori di ANC per i pazienti affetti da BEN

ANC/mm³ (/L)	Misure da adottare
≥1000 (≥1,0x109)	Proseguire il trattamento con CLOZAPINA DOC Generici
500-999 (0,5x109-0,9x109)	Proseguire il trattamento con CLOZAPINA DOC Generici, prelevare un campione di sangue due volte a settimana fino alla stabilizzazione o all’aumento della conta e poi mensilmente dopo la stabilizzazione e/o la risoluzione.
<500 (<0,5x109)	Interrompere immediatamente il trattamento con CLOZAPINA DOC Generici, prelevare un campione di sangue al giorno fino a quando l’anomalia ematologica non sia risolta, monitorare l’infezione. Non esporre nuovamente il paziente.

Interruzione della terapia per motivi ematologici I pazienti in cui CLOZAPINA DOC Generici è stato interrotto a seguito di carenze della ANC (vedere sopra) non devono essere riesposti a CLOZAPINA DOC Generici. I medici prescrittori sono incoraggiati a tenere un registro dei risultati degli esami del sangue di tutti i pazienti e ad adottare tutte le misure necessarie per evitare che questi pazienti siano accidentalmente riesposti al farmaco. I pazienti devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane in caso di interruzione completa. Interruzione della terapia per altri motivi I pazienti trattati con CLOZAPINA DOC Generici per più di due anni senza episodi di neutropenia e il cui trattamento è stato interrotto per cause diverse dalla neutropenia, non necessitano di riprendere il programma di monitoraggio settimanale, ma quello usato prima dell’interruzione, indipendentemente dalla durata dell’interruzione (ovvero controlli annuali). In caso di interruzione completa, questi pazienti non devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. I pazienti che hanno assunto CLOZAPINA DOC Generici per un periodo compreso tra 18 settimane e 2 anni o per più di 2 anni con episodi di neutropenia lieve che non ha portato all’interruzione del trattamento, o i pazienti il cui trattamento è stato interrotto per più di 3 giorni ma meno di 4 settimane, devono essere sottoposti a monitoraggio settimanale dell’ANC per ulteriori 6 settimane. Qualora non si riscontrassero anomalie ematologiche, i controlli potranno essere nuovamente eseguiti a intervalli non superiori alle 4 settimane. Se il trattamento è stato interrotto per 4 settimane o più, è richiesto un controllo settimanale per le successive 18 settimane di terapia, nonché una nuova titolazione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di interruzione completa, tali pazienti devono essere monitorati settimanalmente per 4 settimane. La seguente tabella 3 riassume il monitoraggio dell’ANC dopo l’interruzione di CLOZAPINA DOC Generici. Tabella 3 - Monitoraggio dell’ANC dopo la ripresa di clozapina a seguito dell’interruzione del trattamento per altri motivi (non ematologici)

Durata del trattamento prima dell’interruzione	Episodi di neutropenia prima dell’interruzione	Episodi di neutropenia prima dell’interruzione	Monitoraggio raccomandato dell’ANC
≥2 anni	No	Irrilevante	Frequenza utilizzata prima dell’interruzione (ossia controlli annuali).
≥2 anni	Si	≥ 3 giorni - 4 settimane	Settimanalmente per 6 settimane. Dopo tale periodo, se non si verifica alcuna anomalia ematologica, monitorare a intervalli non superiori a 4 settimane.
> 18 settimane - 2 anni	Si/No	≥ 3 giorni - 4 settimane
≥2 anni	Si	≥4 settimane	Settimanalmente per le successive 18 settimane di trattamento, poi mensilmente; la dose deve essere rititolata.
> 18 settimane - 2 anni	Si/No	≥4 settimane

Altre precauzioni Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Eosinofilia In caso di eosinofilia, si raccomanda di interrompere il trattamento con clozapina se la conta degli eosinofili dovesse superare i 3000/mm³ (3,0x10⁹ /L); la terapia deve essere ripresa solo dopo che la conta degli eosinofili è scesa sotto i 1000/mm³ (1,0x10⁹ /L). Trombocitopenia In caso di trombocitopenia, si raccomanda di interrompere il trattamento con clozapina se la conta delle piastrine dovesse scendere sotto i 50.000/mm³ (50x10⁹ /L). Patologie cardiovascolari Durante il trattamento con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente il collasso può essere profondo e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. Tali eventi si verificano con maggiore probabilità con l’uso concomitante di una benzodiazepina o di qualsiasi altro agente psicotropo (vedere paragrafo 4.5) e durante la fase iniziale di aggiustamento della dose in associazione a un incremento posologico rapido; molto raramente questi eventi possono comparire anche dopo la prima dose. Pertanto, i pazienti che iniziano il trattamento con clozapina richiedono un attento controllo medico. Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson, durante le prime settimane di terapia è necessario il controllo della pressione sanguigna misurata sia in posizione eretta che in posizione supina. L’analisi dei dati di sicurezza suggerisce che l’uso di clozapina è associato a un aumento del rischio di miocardite, in particolare (ma non solo) durante i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite hanno avuto esito fatale. Sono stati anche segnalati casi di pericardite/versamento pericardico e cardiomiopatia, alcuni con esito fatale, in associazione all’uso di clozapina. Il sospetto di miocardite o cardiomiopatia deve insorgere per i pazienti che presentano tachicardia persistente a riposo, in particolare nei primi due mesi di trattamento, e/o palpitazioni, aritmie, dolore toracico, e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea), o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti includono quelli similinfluenzali. Se si sospetta miocardite o cardiomiopatia, il trattamento con clozapina deve essere immediatamente interrotto e il paziente indirizzato subito ad un cardiologo. I pazienti con miocardite o cardiomiopatia indotta da clozapina non devono essere più esposti a clozapina. Infarto del miocardio Successivamente alla commercializzazione ci sono state inoltre alcune segnalazioni di infarto del miocardio, in alcuni casi con esiti fatali. La valutazione della correlazione di causalità è stata difficile nella maggioranza dei casi per la presenza di gravi malattie cardiache preesistenti e di cause alternative plausibili. Prolungamento dell’intervallo QT Come per altri antipsicotici, si consiglia di prestare particolare attenzione in pazienti con nota malattia cardiovascolare o storia familiare di prolungamento dell’intervallo QT.Come per altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc. Eventi avversi cerebrovascolari In studi clinici randomizzati controllati verso placebo condotti con alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza, è stato osservato un aumento del rischio di eventi avversi cerebrovascolari di circa 3 volte. Non è noto il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio aumenti anche con altri antipsicotici o altre popolazioni di pazienti. Clozapina deve essere usata con cautela in pazienti che presentino fattori di rischio per ictus. Rischio di tromboembolia Poiché clozapina può essere associata a tromboembolia, si deve evitare l’immobilizzazione dei pazienti. Sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV) con farmaci antipsicotici. Poiché i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio acquisiti per la TEV, si devono identificare prima e durante il trattamento con clozapina tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e si devono adottare misure di prevenzione. Crisi convulsive I pazienti con storia di epilessia devono essere sottoposti a stretto controllo medico durante la terapia con clozapina, in quanto sono state segnalate convulsioni correlate alla dose. In questi casi la dose deve essere ridotta (vedere paragrafo 4.2) e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento anticonvulsivante. Effetti anticolinergici La clozapina esercita attività anticolinergica, che può provocare l’insorgenza di effetti indesiderati che interessano tutto l’organismo. In presenza di ingrossamento della prostata e glaucoma ad angolo chiuso è necessario un attento controllo. Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, clozapina è stata associata a compromissione della peristalsi intestinale di intensità variabile, che vanno dalla stipsi all’occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi e all’ileo paralitico (vedere paragrafo 4.8). In rari casi questi episodi sono risultati fatali. Si deve prestare particolare attenzione a quei pazienti che stanno ricevendo trattamenti concomitanti che possono notoriamente causare stipsi (specialmente i farmaci con proprietà anticolinergiche, come alcuni antipsicotici, antidepressivi e trattamenti antiparkinson), così come a quei pazienti che abbiano sofferto in passato di malattie del colon e siano stati sottoposti a interventi chirurgici nella parte inferiore dell’addome, in quanto in tali casi potrebbe verificarsi un’esacerbazione della situazione. È di importanza vitale che la stipsi sia correttamente diagnosticata e adeguatamente trattata. Febbre Durante il trattamento con clozapina possono verificarsi transitori innalzamenti della temperatura al di sopra dei 38°C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta essa può essere associata a un aumento o a una diminuzione della ANC. I pazienti con febbre devono essere attentamente esaminati in modo da escludere la possibilità di un’infezione concomitante o di un’agranulocitosi in via di sviluppo. In presenza di febbre elevata, deve essere presa in considerazione la possibilità che si tratti della sindrome neurolettica maligna (SNM). Se la diagnosi di SNM viene confermata, la clozapina deve essere interrotta immediatamente e si deve dare inizio ad adeguate cure mediche. Alterazioni metaboliche I farmaci antipsicotici atipici, inclusa la clozapina, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. Poiché i farmaci antipsicotici atipici possono produrre alcune alterazioni metaboliche, ciascun farmaco nella classe ha il suo specifico profilo. Iperglicemia Raramente, durante il trattamento con clozapina, sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Non è stato ancora individuato il meccanismo per spiegare questa possibile correlazione. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente episodio di iperglicemia, è stata segnalata grave iperglicemia con chetoacidosi o coma iperosmolare, in alcuni casi con esito fatale. Quando erano disponibili dati di follow-up, si è potuto osservare che l’interruzione del trattamento con clozapina ha in genere risolto le alterazioni relative alla tolleranza al glucosio, e la ripresa del trattamento con clozapina ha determinato la ricomparsa del problema. I pazienti con diagnosi certa di diabete mellito che vengono avviati al trattamento con antipsicotici atipici, devono essere monitorati regolarmente per il peggioramento del controllo del glucosio. I pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (es. obesità, storia familiare di diabete) che stanno per iniziare il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue all’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento. I pazienti che sviluppano sintomi di iperglicemia durante il trattamento con antipsicotici atipici devono effettuare un test a digiuno dei livelli di glucosio nel sangue. In alcuni casi l’iperglicemia si è risolta quando il trattamento con antipsicotici atipici è stato interrotto; tuttavia in alcuni pazienti è stato necessario proseguire il trattamento con antidiabetici nonostante l’interruzione del farmaco sospetto. In pazienti in cui la gestione attiva dell’iperglicemia non ha prodotto risultati positivi, deve essere presa in considerazione l’interruzione del trattamento con clozapina. Dislipidemia In pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina, sono state osservate alterazioni indesiderate dei livelli dei lipidi. Nei pazienti in trattamento con clozapina si raccomanda di effettuare un monitoraggio clinico, inclusa la valutazione dei lipidi al basale e durante il follow-up periodico. Aumento di peso In pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina, è stato osservato aumento di peso. Si raccomanda il monitoraggio clinico del peso. Effetti rebound da interruzione della terapia In seguito alla brusca interruzione della somministrazione di clozapina sono state segnalate reazioni acute da astinenza, pertanto si raccomanda una graduale sospensione della terapia. Qualora sia necessario interrompere bruscamente il trattamento (es. a causa di leucopenia), il paziente dovrà essere seguito con attenzione per il rischio di ricomparsa di sintomi psicotici e di sintomi correlati agli effetti colinergici di rimbalzo, quali sudorazione intensa, cefalea, nausea, vomito e diarrea. Popolazioni speciali Compromissione epatica In caso di pazienti con malattie epatiche stabili preesistenti, clozapina può essere somministrata, ma è necessario un regolare monitoraggio della funzionalità epatica. Nei pazienti in cui si verificano, durante il trattamento con clozapina, sintomi di possibile disfunzione epatica quali nausea, vomito e/o anoressia, devono essere eseguiti i tests per la funzionalità epatica. Se l'innalzamento dei valori è clinicamente significativo (più di tre volte il limite superiore di normalità) o se si verificano sintomi di ittero, il trattamento con clozapina deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripristinato (vedere “Ripresa della terapia” al paragrafo 4.2) solo quando i parametri della funzionalità epatica sono tornati alla normalità. In questi casi la funzione epatica deve essere monitorata molto attentamente dopo la ripresa del trattamento con clozapina. Pazienti di età uguale o superiore a 60 anni Nei pazienti di età uguale o superiore a 60 anni si raccomanda di iniziare il trattamento ad una dose più bassa (vedere paragrafo 4.2). Durante la terapia con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica; è stata inoltre segnalata tachicardia, anche prolungata. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni, in particolare quelli con funzionalità cardiovascolare compromessa, possono essere più sensibili a questi effetti. I pazienti di età uguale o superiore a 60 anni possono anche essere particolarmente sensibili agli effetti anticolinergici di clozapina, quali ritenzione urinaria e stipsi. Aumento della mortalità in persone anziane con demenza I dati ottenuti da due ampi studi osservazionali hanno evidenziato che le persone anziane con demenza trattate con antipsicotici presentano un piccolo aumento del rischio di morte rispetto a quelle non trattate. I dati disponibili non sono sufficienti a fornire una stima precisa del rischio e la causa di questo aumento del rischio non è nota. CLOZAPINA DOC Generici non è approvato per il trattamento di disturbi comportamentali correlati alla demenza.

Controindicazioni per l’uso concomitante Sostanze note perché potenzialmente in grado di deprimere la funzionalità del midollo osseo non devono essere utilizzate contemporaneamente a CLOZAPINA DOC Generici (vedere paragrafo 4.3). Antipsicotici depot a lunga durata d’azione (che hanno un potenziale effetto mielosoppressivo) non devono essere usati contemporaneamente a CLOZAPINA DOC Generici, in quanto questi non possono essere rimossi rapidamente dall’organismo se necessario, per esempio in caso di neutropenia (vedere paragrafo 4.3).L ’ alcool non deve essere assunto contemporaneamente a clozapina, a causa del possibile potenziamento dell’effetto sedativo. Precauzioni incluso l’aggiustamento della dose Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci depressori del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altre sostanze psicotrope, poiché questi pazienti possono andare incontro ad un maggior rischio di collasso circolatorio che, in rari casi, può essere profondo e portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio. Non è chiaro se il collasso cardiaco o respiratorio possa essere prevenuto con un aggiustamento della dose. A causa della possibilità di effetti additivi, è essenziale porre cautela nella somministrazione concomitante di sostanze con effetti anticolinergici, ipotensivi o che deprimono il respiro. A causa delle sue proprietà anti-alfa-adrenergiche, clozapina può ridurre l’effetto di aumento della pressione sanguigna della norepinefrina o di altri agenti con attività predominante alfa- adrenergica, e invertire l’effetto pressorio dell’epinefrina. La somministrazione concomitante di sostanze note per inibire l’attività di alcuni isoenzimi del citocromo P450 può aumentare i livelli di clozapina e, per prevenire effetti indesiderati, può essere necessario ridurre le dosi di clozapina. Questo è più importante per gli inibitori di CYP1A2 come la caffeina (vedere sotto), la perazina e l’inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina fluvoxamina. Altri inibitori della ricaptazione della serotonina, come la fluoxetina, la paroxetina e, in grado minore la sertralina, inibiscono il CYP2D6 e di conseguenza è meno probabile che si verifichino interazioni farmacocinetiche maggiori con la clozapina. Similmente, le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori di CYP3A4, quali gli antimicotici azolici, la cimetidina, l’eritromicina e gli inibitori delle proteasi sono meno probabili, sebbene siano pervenute alcune segnalazioni. I contraccettivi ormonali (incluse le combinazioni di estrogeni e progesterone o il progesterone da solo) sono inibitori di CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C19. Pertanto l’inizio o l’interruzione dei contraccettivi ormonali può richiedere un aggiustamento della dose di clozapina in base alle esigenze cliniche individuali. Poiché le concentrazioni plasmatiche di clozapina sono aumentate dall’assunzione di caffeina e diminuiscono di quasi il 50% dopo un periodo di 5 giorni senza assunzione di caffeina, se si verifica un cambiamento nelle abitudini di assunzione di bevande contenenti caffeina è necessario modificare la dose di clozapina. In caso si smetta di fumare improvvisamente, le concentrazioni plasmatiche di clozapina possono aumentare, portando a un maggior rischio di effetti avversi. Sono stati segnalati casi di interazione tra citalopram e clozapina, che possono determinare un aumento del rischio di eventi avversi associati alla clozapina. La natura di questa interazione non è stata completamente chiarita. La somministrazione concomitante di sostanze note per indurre gli enzimi del citocromo P450 può portare a una diminuzione dei livelli plasmatici di clozapina, con conseguente riduzione dell’efficacia. Le sostanze note per indurre l’attività degli enzimi del citocromo P450 e per le quali sono state segnalate interazioni con la clozapina comprendono, per esempio, la carbamazepina (da non usare in concomitanza a clozapina, visto il potenziale effetto mielosoppressivo), la fenitoina e la rifampicina. Gli induttori noti di CYP1A2, come per esempio l’omeprazolo, possono portare a una diminuzione dei livelli di clozapina. Si deve tener conto della possibile diminuzione di efficacia della clozapina quando questa viene usata in combinazione con queste sostanze. Altre interazioni L’uso concomitante di litio o di altre sostanze attive sul SNC può aumentare il rischio di sviluppo della sindrome neurolettica maligna (SNM). Ci sono state segnalazioni di casi rari, ma gravi, di convulsioni, anche in pazienti non epilettici, e casi isolati di delirium, quando la clozapina è stata somministrata contemporaneamente all’acido valproico. Questi effetti sono probabilmente dovuti a interazioni farmacodinamiche il cui meccanismo non è ancora stato determinato. Il trattamento concomitante con clozapina e acido valproico può aumentare il rischio di neutropenia. È richiesto un attento monitoraggio, qualora sia necessario l’uso concomitante di clozapina e acido valproico. Occorre inoltre prestare particolare attenzione ai pazienti trattati contemporaneamente con altre sostanze capaci di inibire o indurre gli isoenzimi del citocromo P450. Per quanto riguarda gli antidepressivi triciclici, le fenotiazine e i farmaci antiaritmici di tipo 1C, noti per legarsi al citocromo P450 2D6, fino a questo momento non sono state osservate interazioni clinicamente significative. Come con altri antipsicotici, si deve prestare particolare attenzione quando clozapina è prescritta con medicinali noti per aumentare l’intervallo QTc o che causano uno squilibrio elettrolitico. Un elenco delle interazioni ritenute più importanti tra clozapina e altri medicinali è riportato nella Tabella 4 che segue. La lista non è esaustiva. Tabella 4: Interazioni più comuni tra clozapina e altri medicinali

Farmaco	Interazioni	Commenti
Farmaci con effetto mielosoppressivo (es. carbamazepina, cloramfenicolo), sulfonamidi (es. cotrimossazolo), analgesici pirazolonici (es. fenilbutazone), penicillamina, agenti citotossici e antipsicotici depot parenterali a lunga durata d’azione	Interagiscono e aumentano il rischio e/o la gravità di depressione del midollo osseo.	Clozapina non deve essere usata in concomitanza con altri farmaci con capacità nota di determinare depressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.3).
Benzodiazepine	L’uso concomitante può aumentare il rischio di collasso circolatorio, che può portare ad arresto cardiaco e/o respiratorio.	Sebbene tali episodi si verifichino raramente, si deve prestare cautela quando si usano questi farmaci contemporaneamente. Le segnalazioni suggeriscono che la depressione respiratoria e il collasso si verificano più facilmente all’inizio del trattamento concomitante o quando la somministrazione di clozapina va ad aggiungersi alla terapia già in corso e consolidata con benzodiazepine.
Anticolinergici	Clozapina potenzia l’azione di queste sostanze tramite la sua attività anticolinergica additiva.	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati di tipo anti-colinergico, ad esempio stipsi, in particolare quando questi farmaci vengono usati per controllare l’ipersalivazione.
Antipertensivi	Clozapina può potenziare gli effetti ipotensivi di queste sostanze tramite i suoi effetti simpaticomimetici antagonisti.	Si consiglia cautela quando clozapina è usata contemporaneamente a farmaci antipertensivi. I pazienti devono essere avvisati del rischio di ipotensione, soprattutto durante il periodo iniziale di titolazione della dose.
Alcool, inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO), farmaci depressori del SNC, compresi i narcotici e le benzodiazepine	Gli effetti centrali sono potenziati. In caso di uso concomitante con queste sostanze, si verificano depressione del SNC additiva e interferenza sulle performance cognitiva e motoria.	Si consiglia cautela quando clozapina è usata contemporaneamente ad altri farmaci attivi sul SNC. I pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti sedativi additivi, e deve essere raccomandato loro di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinari.
Sostanze con elevato legame alle proteine plasmatiche (es. warfarin e digossina)	Clozapina può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze a causa dello spiazzamento dalle proteine plasmatiche.	I pazienti devono essere monitorati per verificare l’insorgenza di effetti indesiderati associati a queste sostanze, e le dosi di queste ultime aggiustate se necessario.
Fenitoina	L’aggiunta di fenitoina al regime con clozapina può determinare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di clozapina.	Se deve essere somministrata fenitoina, i pazienti devono essere attentamente monitorati per verificare la possibile ricomparsa o il peggioramento di sintomi psicotici.
Litio	L’uso concomitante può aumentare il rischio di sviluppo di sindrome neurolettica maligna (SNM).	Tenere sotto controllo i pazienti per verificare l’insorgenza di segni e sintomi di SNM.
Sostanze che inducono il CYP1A2 (es. omeprazolo)	L’uso concomitante può ridurre i livelli di clozapina.	Si deve considerare una potenziale efficacia ridotta della clozapina.
Sostanze che inibiscono il CYP1A2 come ad esempio fluvoxamina, caffeina, ciprofloxacina, perazina o contraccettivi ormonali (CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19)	L’uso concomitante può aumentare i livelli di clozapina.	Possibilità di aumento degli effetti avversi. Si deve prestare attenzione anche quando si interrompe la somministrazione concomitante di medicinali che inibiscono il CYP1A2 o il CYP3A4 in quanto potrebbe verificarsi una diminuzione dei livelli di clozapina. L’effetto di inibizione di CYP2C19 può essere minimo.

Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo degli eventi avversi della clozapina può essere dedotto in gran parte dalle sue proprietà farmacologiche. Un’eccezione importante è la sua propensione a causare agranulocitosi (vedere paragrafo 4.4). A causa di questo rischio il suo uso è limitato alla schizofrenia resistente al trattamento e alle psicosi in corso di Malattia di Parkinson, dopo il fallimento di una gestione terapeutica classica. Sebbene il monitoraggio ematologico sia essenziale nella cura dei pazienti trattati con clozapina, il medico dovrà essere consapevole di altre reazioni avverse, rare ma gravi, che possono essere diagnosticate a uno stadio precoce solo grazie a un’attenta osservazione e anamnesi del paziente, al fine di prevenire stati patologici ed esiti fatali. Le più gravi reazioni avverse riscontrate con clozapina sono agranulocitosi, crisi convulsive, effetti cardiovascolari e febbre (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti indesiderati più comuni sono sonnolenza/sedazione, capogiri, tachicardia, stipsi e ipersalivazione. Dai risultati degli studi clinici emerge che una percentuale variabile di pazienti trattati con clozapina (da 7,1 a 15,6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso, includendo solo quelli che possono essere ragionevolmente attribuiti a clozapina. Gli eventi più comuni considerati responsabili dell’interruzione sono stati leucopenia, sonnolenza, capogiri (vertigini escluse) e disturbi psicotici. Patologie del sistema emolinfopoietico Lo sviluppo di granulocitopenia e agranulocitosi è un rischio intrinseco al trattamento con clozapina. Sebbene tali reazioni siano in genere reversibili alla sospensione del trattamento, l’agranulocitosi può portare a sepsi e risultare fatale. Poiché al fine di prevenire lo svilupparsi di un’agranulocitosi potenzialmente fatale è richiesta la sospensione immediata del trattamento, è obbligatorio il monitoraggio dell’ANC (vedere paragrafo 4.4). La Tabella 5 che segue riassume l’incidenza di agranulocitosi stimata per ogni periodo di trattamento con clozapina. Tabella 5: Incidenza stimata di agranulocitosi1

Periodo di trattamento	Incidenza di agranulocitosi per 100.000 settimane-persona2 di osservazione
settimane 0-18	32,0
settimane 19-52	2,3
settimane 53 e oltre	1,8

1 Dati ricavati dai registri del Clozapine Patient Monitoring Service lifetime registry, Regno Unito, dal 1989 al 2001. ² Il valore tempo-persona è la somma delle unità individuali di tempo durante le quali i pazienti inseriti nel registro sono stati esposti a clozapina prima di sviluppare agranulocitosi. Per esempio, 100.000 settimane-persona possono essere osservate in 1000 pazienti che sono stati nel registro per 100 settimane (100*1000 = 100.000), o in 200 pazienti nel registro per 500 settimane (200*500 = 100.000) prima di sviluppare agranulocitosi. L’incidenza cumulativa di agranulocitosi ricavata dall’esperienza riportata nei registri del Clozapine Patient Monitoring Service, Regno Unito (0 - 11,6 anni nel periodo dal 1989 al 2001) è pari allo 0,78%. La maggior parte dei casi (circa il 70%) si verifica entro le prime 18 settimane di trattamento. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: Raramente, durante il trattamento con clozapina sono state segnalate alterazioni della tolleranza al glucosio e/o sviluppo o esacerbazione di diabete mellito. Molto raramente, in pazienti senza alcun precedente di iperglicemia trattati con clozapina, sono stati osservati casi di iperglicemia grave, che talvolta hanno portato a chetoacidosi/coma iperosmolare. Dopo la sospensione della clozapina, i livelli di glucosio si sono normalizzati nella maggior parte dei pazienti, e in alcuni casi l’iperglicemia è ricomparsa una volta ripristinato il trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti presentasse fattori di rischio per il diabete mellito non insulino-dipendente, l’iperglicemia è stata documentata anche in pazienti senza fattori di rischio noti (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema nervoso: Le reazioni avverse molto comuni osservate includono sonnolenza/sedazione e capogiri. Clozapina può causare alterazioni elettroencefalografiche, tra cui la comparsa di complessi punta-onda; abbassa la soglia convulsiva in maniera dose-dipendente e può indurre spasmi mioclonici o convulsioni generalizzate. Questi sintomi hanno più probabilità di verificarsi quando la dose viene aumentata rapidamente e in pazienti con epilessia preesistente. In tali casi, la dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve iniziare un trattamento anticonvulsivante. Si deve evitare l’impiego di carbamazepina per il suo potenziale effetto mielosoppressivo, mentre per gli altri anticonvulsivanti deve essere considerata la possibilità di un’interazione farmacocinetica. Raramente, in pazienti trattati con clozapina, può verificarsi delirium. Molto raramente è stata segnalata discinesia tardiva in pazienti in trattamento con clozapina e a cui erano stati somministrati altri antipsicotici. In pazienti in cui si era verificata discinesia tardiva con altri antipsicotici si è osservato un miglioramento con clozapina. Patologie cardiache: Possono verificarsi tachicardia e ipotensione posturale, con o senza sincope, soprattutto durante le prime settimane di trattamento. La prevalenza e la gravità dell’ipotensione sono influenzate dalla velocità e dall’entità della titolazione della dose. Con clozapina è stato segnalato casi di collasso circolatorio in seguito a profonda ipotensione, in particolare associato a una titolazione aggressiva, con possibili conseguenze gravi di arresto cardiaco o polmonare. In una minoranza di pazienti trattati con clozapina sono state osservate alterazioni elettrocardiografiche simili a quelle segnalate con altri antipsicotici, compresi la depressione del segmento S-T e lo schiacciamento o inversione delle onde T, che si sono normalizzate dopo la sospensione della clozapina. Il significato clinico di queste alterazioni non è chiaro. Tuttavia, tali anomalie sono state osservate in pazienti affetti da miocardite, che deve pertanto essere tenuta in considerazione. Sono stati segnalati casi isolati di aritmia cardiaca, pericardite/versamento pericardico e miocardite, alcuni dei quali con esiti fatali. La maggior parte dei casi di miocardite si è verificata entro i primi 2 mesi dall’inizio della terapia con clozapina. Le cardiomiopatie in genere si sono verificate a trattamento avanzato. In alcuni casi le miocarditi (nel 14% circa) e le pericarditi/versamento pericardico sono state accompagnate da eosinofilia; non è noto tuttavia se l’eosinofilia sia un fattore predittivo affidabile di cardite. I segni e i sintomi di miocardite o cardiomiopatia comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore toracico e altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca (es. sensazione inspiegabile di affaticamento, dispnea, tachipnea) o sintomi simili a quelli di infarto miocardico. Altri sintomi che possono essere presenti in aggiunta a quelli sopra indicati sono quelli simil-influenzali. È noto che tra i pazienti psichiatrici in trattamento o non con farmaci antipsicotici convenzionali, possono verificarsi morti improvvise senza spiegazione. Tali morti sono state osservate molto raramente tra i pazienti trattati con clozapina. Patologie vascolari: Sono stati segnalati rari casi di tromboembolia. Patologie respiratorie: Molto raramente si sono verificati depressione o arresto respiratorio, con o senza collasso circolatorio (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Patologie gastrointestinali: Molto frequentemente sono state osservate stipsi e ipersalivazione, frequentemente nausea e vomito. Molto raramente può verificarsi ileo paralitico (vedere paragrafo 4.4). Raramente il trattamento con clozapina è stato associato a disfagia. In pazienti con disfagia o in seguito a sovradosaggio acuto può verificarsi aspirazione del cibo ingerito. Patologie epatobiliari: Possono verificarsi aumenti transitori asintomatici degli enzimi epatici e raramente epatite e ittero colestatico. Molto raramente sono stati segnalati casi di necrosi epatica fulminante. In presenza di ittero, la terapia con clozapina deve essere sospesa (vedere paragrafo 4.4). Raramente si sono verificati casi di pancreatite acuta. Patologie renali: Sono stati segnalati casi isolati di nefrite interstiziale acuta in associazione alla terapia con clozapina. Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella: Sono stati segnalati casi molto rari di priapismo. Patologie sistemiche: Sono stati segnalati casi di sindrome neurolettica maligna (SNM) in pazienti trattati con clozapina da sola o in associazione con litio o altre sostanze attive sul SNC. Sono state segnalate reazioni acute da sospensione (vedere paragrafo 4.4). Elenco delle reazioni avverse La tabella che segue (Tabella 6) riassume le reazioni avverse derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici. Tabella 6: Stima della frequenza degli eventi avversi correlati al trattamento derivanti da segnalazioni spontanee e dagli studi clinici Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza, utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

Nei casi di sovradosaggio acuto di clozapina, intenzionale o accidentale, per i quali sono disponibili informazioni sull’esito, la mortalità fino ad ora è di circa il 12%. La maggior parte dei casi mortali erano associati a insufficienza cardiaca o a polmonite da aspirazione e si sono verificati a dosi superiori a 2.000 mg. Sono stati segnalati casi di pazienti che si sono ripresi dopo un sovradosaggio superiore a 10.000 mg. Tuttavia, in alcuni soggetti adulti, soprattutto in quelli non precedentemente esposti a clozapina, l’ingestione di basse dosi pari a 400 mg ha provocato situazioni comatose con pericolo di vita e, in un caso, la morte. Nei bambini piccoli, l’assunzione di dosi comprese tra 50 e 200 mg ha portato a grave sedazione o coma, senza esiti letali. Segni e sintomi Sonnolenza, letargia, areflessia, coma, confusione, allucinazioni, agitazione, delirium, sintomi extrapiramidali, iperreflessia, convulsioni; ipersalivazione, midriasi, vista offuscata, termolabilità; ipotensione, collasso, tachicardia, aritmie cardiache; polmonite da aspirazione, dispnea, depressione o insufficienza respiratoria. Trattamento Non ci sono antidoti specifici per clozapina. Lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo entro le prime 6 ore dall’ingestione del farmaco. È improbabile che la dialisi peritoneale e l’emodialisi siano efficaci. Trattamento sintomatico sotto continuo monitoraggio cardiaco, controllo della respirazione, monitoraggio degli elettroliti e dell’equilibrio acido-base. L’uso di epinefrina deve essere evitato nel trattamento dell’ipotensione a causa della possibilità di una “inversione degli effetti dell’epinefrina”. È necessaria una stretta sorveglianza medica per almeno 5 giorni, a causa della possibilità di reazioni tardive.

Gravidanza Sono disponibili solo limitati dati clinici riferiti a donne gravide esposte al trattamento con clozapina. Gli studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Si deve esercitare cautela nel prescrivere il farmaco in gravidanza. I neonati esposti agli antipsicotici (incluso clozapina) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di effetti indesiderati inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare per gravità e durata dopo la nascita. Ci sono state segnalazioni di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria, disturbi della nutrizione. Pertanto i neonati devono essere attentamente monitorati. Allattamento Studi su animali suggeriscono che la clozapina è escreta nel latte materno e ha un effetto sui lattanti; pertanto le madri sottoposte a trattamento con clozapina non devono allattare al seno. Fertilità I pochi dati disponibili sugli effetti di clozapina sulla fertilità umana non sono conclusivi. Nei maschi e nelle femmine di ratto clozapina non ha influenzato la fertilità quando somministrata a dosi fino a 40 mg/kg, che corrisponde a una dose equivalente nell’uomo di 6,4 mg/kg o a circa un terzo della dose massima consentita per l’uomo adulto. Donne in età fertile Il passaggio da altri antipsicotici a clozapina può determinare la ripresa di un ciclo mestruale normale. Le donne in età fertile devono assumere adeguate misure contraccettive.