CLARITROMICINA SANDOZ GMBH GRANULATO PER SOSPENSIONE ORALE

Poloxamer 188, Povidone K30 (E1201), Ipromellosa (E464), Macrogol 6000, Biossido di titanio (E171), Copolimero dell’acido metacrilico-etil acrilato (1:1), Trietile citrato (E1505), Glicerolo monostearato, Polisorbato 80 (E433), Saccarosio, Maltodestrina, Sorbato di potassio (E202), Silice colloidale anidra (E551), Gomma xantano (E415), Aromatizzanti agli estratti di frutta (sostanze aromatizzanti naturali e artificiali, compresi maltodestrina, amido modificato, sodio e maltolo).

Claritromicina Sandoz GmbH è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini, dai 6 mesi ai 12 anni di età, per il trattamento delle seguenti infezioni acute e croniche, quando queste sono causate da organismi sensibili a claritromicina. • Infezioni del tratto respiratorio superiore, quali tonsillite/faringite, come alternativa nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non siano appropriati; • Otite media acuta nei bambini; • Infezioni del tratto respiratorio inferiore, come la polmonite acquisita in comunità; • Sinusite ed esacerbazione acuta della bronchite cronica negli adulti e negli adolescenti sopra i 12 anni di età; • Infezioni della pelle e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata. Nell’ambito di un’appropriata combinazione con regimi terapeutici antibatterici e un adeguato medicinale per il trattamento delle ulcere, Claritromicina Sandoz GmbH è indicato per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori nei pazienti adulti con ulcere associate a H. pylori. Vedere il paragrafo 4.2. È opportuno prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’impiego appropriato degli agenti antibatterici.

Claritromicina Sandoz GmbH è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo, ad altri antibiotici macrolidi o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. La somministrazione concomitante di claritromicina e uno qualsiasi dei seguenti principi attivi è controindicata: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide, terfenadina, poiché questo può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, comprese tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione concomitante di ticagrelor, ivabradina o ranolazina è controindicata. La somministrazione concomitante di claritromicina ed alcaloidi dell’ergot (per esempio ergotamina o diidroergotamina è controindicata, poiché può causare tossicità da ergot (vedere paragrafo 4.5). Claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con un’anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (documentato prolungamento dell’intervallo QT acquisito o congenito) o di aritmia ventricolare cardiaca, comprese le torsioni di punta (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Claritromicina non deve essere usata in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), che sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell’aumentato rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Claritromicina Sandoz GmbH non deve essere somministrata a pazienti con disturbi elettrolitici (ipokaliemia o ipomagnesiemia, a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT). Claritromicina non deve essere usata nei pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica in combinazione con compromissione della funzionalità renale. Come con altri forti inibitori del CYP3A4, claritromicina non deve essere usata in pazienti che assumono colchicina. La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per via orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5).

Non conservare a temperatura superiore ai 25°C. Dopo la ricostituzione: non conservare a temperatura superiore ai 25°C.

Il medico non deve prescrivere claritromicina alle donne in gravidanza senza valutare con attenzione il rapporto rischi/benefici, in particolare durante i primi tre mesi di gravidanza (vedere il paragrafo 4.6). Si consiglia cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere il paragrafo 4.2). Claritromicina viene metabolizzata principalmente dal fegato. Pertanto è necessario prestare cautela nella somministrazione dell’antibiotico a pazienti con compromissione della funzionalità epatica. È altresì necessario prestare cautela anche quando si somministra claritromicina a pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave. Con l’uso di claritromicina sono stati riportati casi di disfunzione epatica, inclusi aumento degli enzimi epatici ed epatite epatocellulare e/o colestatica, con o senza ittero. Questa disfunzione epatica può essere grave ed è solitamente reversibile. Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica con esito fatale (vedere il paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver sofferto di una malattia epatica preesistente o aver assunto altri farmaci epatotossici. I pazienti devono essere informati affinché interrompano il trattamento e contattino il proprio medico se sviluppano segni e sintomi di patologie epatiche, quali anoressia, ittero, urine scure, prurito o sensibilità addominale. Con quasi tutti gli antibatterici, compresi i macrolidi, è stata segnalata colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente fatale. Con l’uso di quasi tutti gli antibatterici, compresa claritromicina, è stata riportata diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD), la quale può variare da diarrea lieve a colite fatale. Il trattamento con gli agenti antibatterici altera la normale flora del colon, il che può provocare la crescita eccessiva di C. difficile. La CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che presentano diarrea dopo l’uso di antibiotici. È necessaria una precisa anamnesi medica, poiché la CDAD è stata riscontrata oltre due mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. L’interruzione della terapia con claritromicina deve pertanto essere presa in considerazione a prescindere dall’indicazione. È necessario eseguire analisi microbiologiche e deve essere istituito un trattamento adeguato. I farmaci che inibiscono la peristalsi devono essere evitati. Con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina ci sono state segnalazioni post-marketing di tossicità da colchicina, soprattutto negli anziani; alcuni di questi casi si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Di alcuni di questi pazienti è stato segnalato il decesso (vedere il paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di colchicina e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina e triazolo-benzodiazepine, come triazolam, e midazolam per via intravenosa o buccale (oromucosale) (vedere il paragrafo 4.5). Si consiglia cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi. Durante e dopo il trattamento deve essere effettuato il monitoraggio della funzionalità vestibolare e uditiva. Eventi cardiovascolari Nel trattamento con macrolidi, tra cui claritromicina, sono stati osservati un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT, che impartiscono il rischio di sviluppare aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere il paragrafo 4.8). Pertanto, poichè le seguenti situazioni possono portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresi torsione di punta), la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti pazienti: • Pazienti con malattia delle arterie coronariche, insufficienza cardiaca grave, disturbi nella conduzione o bradicardia clinicamente rilevante; • Pazienti con disordini elettrolitici. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipopotassiemia (vedere il paragrafo 4.3); • Pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali associati ad un prolungamento dell’intervallo QT (vedere il paragrafo 4.5); • È controindicata la concomitante somministrazione di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina (vedere il pragrafo 4.3); • La claritromicina non deve essere utilizzata nei pazienti con documentato prolungamento dell’intervallo QT acquisito o congenito o con un’anamnesi di aritmie ventricolari (vedere il paragrafo 4.3). Studi epidemiologici che indagano il rischio di esiti cardiovascolari avversi con macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associati a macrolidi, inclusa la claritromicina. La considerazione di questi risultati deve essere bilanciata con i benefici del trattamento quando si prescrive claritromicina. Polmonite: in considerazione dell’emergente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante eseguire i test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per la polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in ospedale claritromicina deve essere usata in combinazione con ulteriori antibiotici appropriati. Infezioni cutanee e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata: nella maggior parte dei casi queste infezioni sono causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, entrambi i quali possono essere resistenti ai macrolidi. È pertanto importante eseguire prima i test di sensibilità. Nei casi in cui gli antibiotici beta-lattamici non possono essere utilizzati (per esempio in caso di allergia), i farmaci di prima scelta possono essere altri antibiotici, come clindamicina. Attualmente si ritiene che i macrolidi svolgano un ruolo solo in alcune infezioni cutanee e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris ed erisipela, e nelle situazioni in cui il trattamento con la penicillina non può essere effettuato. Nel caso di reazioni di ipersensibilità gravi e acute come anafilassi, reazioni avverse cutanee severe (SCAR) (ad esempio, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica ed eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato urgentemente un trattamento adeguato. Claritromicina deve essere usata con cautela se viene somministrata in concomitanza con farmaci che inducono l’enzima citocromo CYP3A4 (vedere il paragrafo 4.5). Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine): l'uso concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Deve essere usata cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. È stata riportata rabdomiolisi nei pazienti trattati con claritromicina e statine. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata di statina. L'uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (ad es. fluvastatina) può essere considerato (vedere paragrafo 4.5). Ipoglicemizzanti orali/insulina: l’uso concomitante di claritromicina e di ipoglicemizzanti orali (come sulfoniluree) e/o insulina può provocare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti orali: quando claritromicina viene somministrata in associazione a warfarin vi è il rischio di emorragie gravi e di aumenti significativi dell’International Normalized Ratio (INR) e del tempo di protrombina (vedere il paragrafo 4.5). Si deve usare cautela quando la claritromicina viene somministrata in concomitanza con anticoagulanti orali ad azione diretta quali dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Quando i pazienti ricevono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali, l’INR e il tempo di protrombina devono essere monitorati di frequente. L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, come quella con claritromicina, per trattare l’infezione da H. pylori può causare la selezione di microrganismi resistenti ai farmaci. Come con altri antibiotici, l’uso a lungo termine può provocare colonizzazione, con un aumento del numero di batteri e funghi non sensibili. Se si verificano superinfezioni, si deve avviare una terapia appropriata. È necessario prestare cautela anche alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri medicinali macrolidi, oltre a lincomicina e clindamicina. Claritromicina è un inibitore del CYP3A4 e l’uso concomitante con altri medicinali che vengono metabolizzati in larga misura da questo enzima deve essere limitato alle situazioni in cui essa è chiaramente indicata (vedere il paragrafo 4.5). Può verificarsi acutizzazione o aggravamento della miastenia grave. Claritromicina Sandoz Gmbh contiene saccarosio e sodio. Questo medicinale contiene 2,4 g di saccarosio per ogni 5 ml di sospensione pronta all’uso. Questo deve essere tenuto in considerazione da parte dei pazienti con diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità posologica, cioè essenzialmente senza sodio.

L’uso dei seguenti farmaci è strettamente controindicato a causa del potenziale di gravi effetti di interazione farmacologica Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide, e terfenadina Nei pazienti trattati in concomitanza con claritromicina e cisapride sono stati riportati elevati livelli di cisapride. Questo può causare un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, comprese tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta. Effetti simili sono stati osservati nei pazienti che avevano assunto claritromicina e pimozide in concomitanza (vedere il paragrafo 4.3). È stato segnalato che i macrolidi alterano il metabolismo di terfenadina, con un conseguente aumento dei livelli di terfenadina, il quale è stato occasionalmente associato ad aritmie cardiache, quali prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsioni di punta (vedere il paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha determinato un incremento di 2-3 volte dei livelli sierici del metabolita acido di terfenadina e un prolungamento dell’intervallo QT, che non hanno provocato alcun effetto clinicamente rilevabile. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi. Ergotamina/diidroergotamina Secondo alcune segnalazioni post-marketing la co-somministrazione di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia degli arti e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e di questi farmaci è controindicata (vedere il paragrafo 4.3). Midazolam per via orale Quando il midazolam è stato somministrato in concomitanza alla claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC del midazolam è risultata aumentata di 7 volte in seguito alla somministrazione di midazolam per via orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere il paragrafo 4.3) poiché queste statine sono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina aumenta la loro concentrazione plasmatica, che aumenta il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Segnalazioni di rabdomiolisi sono state segnalate per i pazienti che assumono claritromicina in concomitanza con queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Deve essere usata cautela nel prescrivere claritromicina con le statine. In situazioni in cui non è possibile evitare l'uso concomitante di claritromicina con le statine, si consiglia di prescrivere la dose più bassa registrata di statina. Può essere considerato l’uso di una statina che non dipende dal metabolismo del CYP3A (es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia. La somministrazione concomitante di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del potenziale aumento marcato delle transaminasi (vedere paragrafo 4.3). Effetti di altri medicinali su claritromicina I prodotti induttori del CYP3A (per esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo di claritromicina. Questo può determinare livelli sub-terapeutici di claritromicina, con una conseguente riduzione di efficacia. Inoltre può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore del CYP3A, che possono essere aumentati a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di claritromicina (vedere anche le informazioni del prodotto rilevanti per l’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha provocato un aumento dei livelli sierici di rifabutina e una diminuzione di quelli di claritromicina, insieme a un aumento del rischio di uveite. I seguenti principi attivi sono noti per (o si sospetta siano in grado di) alterare le concentrazioni circolanti di claritromicina; può essere necessario effettuare un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi. Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina I forti induttori del sistema metabolico del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo di claritromicina e quindi abbassare i suoi livelli plasmatici, aumentando invece quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita anch’esso microbiologicamente attivo. Poiché le attività microbiologiche di claritromicina e di 14-OH-claritromicina sono differenti per i diversi batteri, durante la somministrazione concomitante di induttori enzimatici e claritromicina l’effetto terapeutico desiderato può risultare compromesso. Etravirina L'esposizione a claritromicina è diminuita da etravirina, tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, sono aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha ridotto l'attività contro Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno può essere alterata; quindi devono essere considerate terapie alternative alla claritromicina per il trattamento di MAC. Fluconazolo La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha provocato aumenti della concentrazione minima (C_min) media allo steady state e dell’area sotto la curva (AUC) di claritromicina rispettivamente del 33% e del 18%. Le concentrazioni allo steady state del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono risultate significativamente alterate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina. Ritonavir Uno studio farmacocinetico ha dimostrato che la somministrazione concomitante di ritonavir 200 mg ogni otto ore e claritromicina 500 mg ogni 12 ore provoca una marcata inibizione del metabolismo di claritromicina. Con la somministrazione concomitante di ritonavir la C_max di claritromicina è aumentata del 31%, la C_min è aumentata del 182% e l’AUC è aumentata del 77%. È stata rilevata un’inibizione essenzialmente completa della formazione di 14-OH-claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non dovrebbe essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Tuttavia nei pazienti con compromissione della funzionalità renale devono essere considerati i seguenti aggiustamenti posologici: per i pazienti con CL_cr da 30 a 60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con CL_cr <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Dosi di claritromicina superiori a 1 g/die non devono essere somministrate in concomitanza con ritonavir. Analoghi aggiustamenti del dosaggio devono essere considerati nei pazienti con ridotta funzionalità renale quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori dell’HIV-proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere il paragrafo sotto, Interazioni farmacologiche bi-direzionali). Effetti di claritromicina su altri medicinali Interazioni basate sul CYP3A La somministrazione concomitante di claritromicina, nota per inibire il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A può essere associata ad aumenti delle concentrazioni del farmaco, che possono intensificare o prolungare sia gli effetti terapeutici sia quelli avversi del medicinale concomitante. L'uso di claritromicina è controindicato nei pazienti che assumono i substrati del CYP3A, astemizolo cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina a causa del rischio di prolungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache, incluse tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L’utilizzo di claritromicina è anche controindicato con gli alcaloidi dell'ergot, midazolam orale, inibitori della HMG CoA reduttasi, metabolizzati principalmente da CYP3A4 (ad esempio lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedere paragrafo 4.3). Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con altri farmaci noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, specialmente se il substrato del CYP3A ha uno stretto margine di sicurezza (per esempio carbamazepina) e/o se il substrato viene ampiamente metabolizzato da questo enzima. Potrebbe esser necessario prendere in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, nei pazienti che ricevono contemporaneamente claritromicina le concentrazioni sieriche dei farmaci metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere monitorate attentamente. I farmaci o classi di farmaci che sono noti per essere (o si sospetta siano) metabolizzati dallo stesso isoenzima CYP3A includono (ma questa lista non è esaustiva): alprazolam, carbamazepina cilostazolo, ciclosporina, disopiramide, ibrutinib, metilprednisolone, midazolam (endovena), omeprazolo, anticoagulanti orali (per esempio warfarin, rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (per esempio quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina. Altri farmaci che interagiscono mediante meccanismi simili attraverso altri isoenzimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 sono fenitoina, teofillina e valproato. Corticosteroidi Si deve usare cautela nell’uso concomitante di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori, che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A, per la possibilità di una aumentata esposizione sistemica ai corticosteroidi. In caso di uso concomitante, i pazienti devono essere attentamente monitorati per gli effetti indesiderati dei corticosteroidi sistemici. Antiaritmici Vi sono state segnalazioni post-marketing di torsione di punta verificatesi con l’uso concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la co-somministrazione di claritromicina con questi farmaci gli elettrocardiogrammi devono essere monitorati per eventuali prolungamenti dell’intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina devono essere monitorati i livelli sierici di chinidina e disopiramide. Ci sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Pertanto, i livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Ciclosporina, tacrolimus e sirolimus L’uso concomitante di claritromicina orale e ciclosporina o tacrolimus ha determinato un aumento di oltre 2 volte dei livelli di C_min sia di ciclosporina sia di tacrolimus. Effetti simili si prevedono anche per sirolimus. Quando si inizia la terapia con claritromicina nei pazienti già trattati con uno di questi agenti immunosoppressori, i livelli plasmatici di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus devono essere attentamente monitorati e le loro dosi diminuite al bisogno. Quando in questi pazienti si interrompe il trattamento con claritromicina, si rende nuovamente necessario un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di ciclosporina, tacrolimus o sirolimus per poter stabilire un aggiustamento della dose. Anticoagulanti orali (per esempio warfarin, rivaroxaban, apixaban) L’uso di claritromicina nei pazienti trattati con warfarin può potenziare gli effetti di warfarin. In questi pazienti il tempo di protrombina deve essere monitorato frequentemente (vedere i paragrafi 4.4 e 4.8). Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC) I DOAC dabigatran ed edoxaban costituiscono substrati del trasportatore di efflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati attraverso il CYP3A4 e sono anche substrati della P-gp. Si deve usare cautela quando la claritromicina è somministrata in concomitanza con questi agenti, in particolare a pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). Ipoglicemizzanti orali/insulina Con alcuni farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide, e repaglinide, può essere coinvolta l’inibizione del CYP3A da parte dell'enzima claritromicina e può causare ipoglicemia quando usati in concomitanza. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio. Omeprazolo Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in combinazione con omeprazolo (40 mg al giorno) a soggetti adulti sani. A causa della somministrazione concomitante di claritromicina le concentrazioni plasmatiche allo steady state di omeprazolo sono aumentate (la C_max, l’AUC_0-24, e il t_1/2 sono aumentati rispettivamente del 30%, dell’89% e del 34%). Il pH gastrico medio nelle 24 ore è stato 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato da solo e 5,7 quando omeprazolo è stato co-somministrato con claritromicina. Sildenafil, tadalafil e vardenafil Ciascuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A, e il CYP3A può essere inibito dalla somministrazione concomitante di claritromicina. È probabile che la co-somministrazione di claritromicina con sildenafil, tadalafil o vardenafil provochi un aumento dell’esposizione agli inibitori della fosfodiesterasi. Quando questi farmaci vengono somministrati con claritromicina è necessario prendere in considerazione una riduzione dei dosaggi di sildenafil, tadalafil e vardenafil. Teofillina, carbamazepina I risultati degli studi clinici indicano che si è verificato un modesto ma statisticamente significativo aumento (p≤0,05) dei livelli circolanti di teofillina o di carbamazepina, quando uno di questi farmaci è stato somministrato in concomitanza con claritromicina. Può essere necessario considerare una riduzione della dose. Tolterodina La principale via metabolica di tolterodina è tramite l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia in un sottogruppo della popolazione priva di CYP2D6, la via metabolica identificata è attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente più elevate. In presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione di scarsi metabolizzatori del CYP2D6 può essere necessaria una riduzione del dosaggio di tolterodina. Triazolo-benzodiazepine (per esempio alprazolam, midazolam, triazolam) Quando midazolam è stato co-somministrato con claritromicina compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam e di 7 volte dopo la somministrazione orale. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina deve essere evitata. Se midazolam per via endovenosa viene co-somministrato con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per permettere un aggiustamento della dose. La somministrazione del principio attivo midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l’eliminazione pre-sistemica del farmaco, darà presumibilmente origine ad un'interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa piuttosto che per via orale. Le stesse precauzioni devono valere anche per altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, inclusi triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine la cui eliminazione non dipende dal CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam) un’interazione clinicamente importante con claritromicina è improbabile. Ci sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti (per esempio sonnolenza e confusione) a carico del sistema nervoso centrale (SNC) in caso di uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce di monitorare il paziente per eventuali aumenti degli effetti farmacologici sul SNC. Altre interazioni farmacologiche Aminoglicosidi Si consiglia cautela per quanto riguarda la somministrazione concomitante di claritromicina con altri farmaci ototossici, in particolare con aminoglicosidi (vedere paragrafo 4.4). Colchicina Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per la proteina di trasporto mediante efflusso, la glicoproteina P (Pgp). Claritromicina e altri macrolidi sono noti per inibire il CYP3A e la Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può provocare una maggiore esposizione alla colchicina (vedere il paragrafo 4.3 e il 4.4). Digossina Si ritiene che digossina sia un substrato per la proteina di trasporto, la glicoproteina-P (Pgp). Claritromicina è nota per inibire la Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate in concomitanza, l’inibizione della Pgp da parte di claritromicina può provocare un aumento dell’esposizione a digossina. Durante la sorveglianza post-marketing sono state segnalate anche elevate concentrazioni sieriche di digossina nei pazienti trattati con claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con tossicità da digossina, incluse aritmie potenzialmente fatali. Quando i pazienti ricevono digossina e claritromicina contemporaneamente le concentrazioni sieriche di digossina devono essere attentamente monitorate. Zidovudina La somministrazione orale simultanea di claritromicina compresse e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può provocare una riduzione delle concentrazioni allo steady state di zidovudina. Poiché claritromicina sembra interferire con l’assorbimento di zidovudina somministrata contemporaneamente per via orale, questa interazione può essere largamente evitata sfalsando le dosi di claritromicina e zidovudina fino a stabilire un intervallo di 4 ore tra i due farmaci. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che assumono claritromicina sospensione con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata per infusione endovenosa. Fenitoina e valproato Ci sono state segnalazioni spontanee o rapporti pubblicati di interazioni di inibitori del CYP3A, tra i quali claritromicina, con farmaci che non si ritenevano essere metabolizzati dal CYP3A (come fenitoina e valproato). Quando vengono somministrati in concomitanza con claritromicina, si raccomanda di determinare i livelli sierici di questi farmaci. Sono stati segnalati aumenti dei livelli sierici. Interazioni farmacologiche bi-direzionali Atazanavir Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A ed esistono prove di un’interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha determinato un aumento di 2 volte dell’esposizione a claritromicina e una diminuzione del 70% dell’esposizione a 14-OH-claritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica di claritromicina, nei pazienti con funzionalità renale normale non risulta essere necessaria alcuna riduzione del dosaggio. Nei pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando una formulazione appropriata di claritromicina. Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate in associazione con inibitori della proteasi. Calcio-antagonisti Si consiglia cautela riguardo la somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (per esempio, verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell'interazione. Ipotensione, bradiaritmie e acidosi lattica sono state osservate in pazienti che hanno assunto in concomitanza claritromicina e verapamil. Itraconazolo Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, il che determina un’interazione farmacologica bi-direzionale. Claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina. I pazienti trattati con itraconazolo e claritromicina in concomitanza devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di un aumento o di un prolungamento dell’effetto farmacologico. Saquinavir Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A ed esistono prove di un’interazione farmacologica bi-direzionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e saquinavir (capsule di gelatina molle, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori di AUC e di C_max di saquinavir allo steady state superiori del 177% e del 187% a quelli osservati con saquinavir in monoterapia. I valori di AUC e di C_max di claritromicina sono stati superiori di circa il 40% a quelli osservati con claritromicina in monoterapia. Quando i due farmaci vengono somministrati per un tempo limitato e alle dosi/formulazioni studiate non è necessario alcun aggiustamento della dose. Le osservazioni derivate dagli studi di interazione farmacologica con la formulazione capsule di gelatina molle possono non essere rappresentative degli effetti osservati con saquinavir capsule di gelatina rigida. Le osservazioni derivate dagli studi di interazione farmacologica con saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in associazione con ritonavir, è necessario considerare i potenziali effetti di ritonavir su claritromicina. Idrossiclorochina e clorochina La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono questi medicinali, noti per il loro effetto di prolungamento dell’intervallo QT per la potenziale possibilità di indurre aritmia cardiaca ed eventi cardiovascolari avversi gravi.

a. Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequenti e comuni correlate alla terapia con claritromicina per la popolazione sia adulta sia pediatrica sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Queste reazioni avverse sono in genere di lieve intensità e sono coerenti con i profili di sicurezza noti degli antibiotici macrolidi (vedere il punto b. del paragrafo 4.8). Non si è verificata alcuna differenza significativa nell’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici tra le popolazioni di pazienti con o senza infezioni micobatteriche pre-esistenti. b. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse La seguente tabella elenca le reazioni avverse segnalate nel corso degli studi clinici e in seguito all’esperienza post-marketing con tutte le formulazioni di claritromicina (granulato per sospensione orale, compresse rivestite con film e compresse a rilascio prolungato). Le reazioni considerate almeno possibilmente correlate a claritromicina sono suddivise per classe sistemica organica e per frequenza, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

Sintomi di intossicazione: Secondo le segnalazioni si può prevedere che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina produca sintomi gastrointestinali. Un paziente con un’anamnesi di disturbo bipolare ha ingerito otto grammi di claritromicina e ha mostrato alterazione dello stato mentale, comportamento paranoico, ipokaliemia e ipossiemia. Terapia dell’intossicazione: Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio. Come con altri macrolidi, non si prevede che i livelli sierici di claritromicina siano ridotti in maniera rilevante mediante emodialisi o dialisi peritoneale. Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con una pronta eliminazione del farmaco non assorbito e misure di supporto. Molto raramente si possono osservare gravi reazioni allergiche acute, per esempio shock anafilattico. Ai primi segni di reazioni di ipersensibilità la terapia con claritromicina deve essere sospesa e devono essere immediatamente adottate le misure necessarie.

Gravidanza La sicurezza di claritromicina nell'uso durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base di risultati variabili ottenuti da studi su animali e dall'esperienza nell'uomo, la possibilità di effetti avversi sullo sviluppo embriofetale non può essere esclusa. Alcuni studi osservazionali che hanno valutato l'esposizione alla claritromicina durante il primo e il secondo trimestre hanno riportato un aumento del rischio di aborto spontaneo rispetto all'assenza di uso di antibiotici o all'uso di altri antibiotici durante lo stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l'uso di macrolidi, compresa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti. Pertanto, l'uso durante la gravidanza non è raccomandato senza un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Allattamento La claritromicina è escreta nel latte materno in piccole quantità. È stato stimato che un neonato allattato esclusivamente al seno riceverebbe circa l’1,7% della dose materna di claritromicina aggiustata per il peso. Pertanto, nel neonato allattato al seno possono insorgere diarrea e infezioni fungine delle mucose; può quindi essere necessario interrompere l’allattamento al seno. La possibilità di sensibilizzazione deve essere tenuta in considerazione. Il beneficio del trattamento della madre deve essere valutato a fronte dei potenziali rischi per il neonato. Fertilità Non sono disponibili dati sull'effetto della claritromicina sulla fertilità nell’ uomo. Nel ratto, gli studi di fertilità non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi.