ATORVASTATINA SUN COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa: calcio carbonato (E170) cellulosa microcristallina (E460) lattosio monoidrato croscarmellosa sodica (E468) polisorbato 80 (E433) idrossipropilcellulosa (E463) magnesio stearato (E470b). Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464) macrogol 8000 titanio diossido (E171) talco (E553b) simeticone emulsione

Ipercolesterolemia L’atorvastatina è indicata in aggiunta alla dieta per ridurre i livelli elevati di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, e trigliceridi in adulti, adolescenti e bambini di età uguale o superiore ai 10 anni con ipercolesterolemia primaria, inclusa ipercolesterolemia familiare (variante eterozigote) o iperlipidemia combinata (mista) (corrispondente ai tipi IIa e IIb secondo la classificazione di Frederickson), quando la risposta alla dieta o ad altre misure farmacologiche è inadeguata. L’atorvastatina è anche indicata per ridurre il colesterolo totale e il colesterolo LDL in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per esempio LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Prevenzione della malattia cardiovascolare Prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti adulti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

L’atorvastatina è controindicata in pazienti: - con ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 - con malattia epatica in fase attiva o inspiegabili persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi, oltre 3 volte il limite normale superiore - durante la gravidanza e l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive adeguate (vedere paragrafo 4.6) - trattati con antivirali antiepatite C glecaprevir/pibrentasvir

Questo medicinale non richiede nessuna speciale condizione di conservazione. Dopo la prima apertura, i flaconi in HDPE devono essere conservati a una temperatura inferiore a 25 °C

Effetti sul fegato Devono essere effettuati test di funzionalità epatica prima dell’inizio del trattamento e periodicamente in tempi successivi. I pazienti che presentano qualsiasi segno o sintomo indicativi di danno epatico, devono essere sottoposti a test di funzionalità epatica. I pazienti che presentano aumento delle transaminasi devono essere controllati fino alla normalizzazione dei valori. Qualora persista un aumento delle transaminasi oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN), si raccomanda la riduzione della dose o l’interruzione di atorvastatina (vedere paragrafo 4.8). L’atorvastatina deve essere impiegato con prudenza in pazienti che consumano abbondanti quantità di alcool e/o che hanno una storia di malattia epatica. Prevenzione dell’Ictus mediante Riduzione Aggressiva dei Livelli di Colesterolo (studio SPARCL) Una analisi post-hoc dei sottotipi di ictus nei pazienti senza cardiomiopatia ischemica (CHD) che avevano avuto un ictus o un attacco ischemico transitorio recente (TIA), ha evidenziato un’incidenza più elevata di ictus emorragico nei pazienti che avevano iniziato il trattamento con atorvastatina 80 mg rispetto al gruppo placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’arruolamento nello studio. Per i pazienti con precedente ictus emorragico o infarto lacunare, il rapporto rischio/beneficio derivante dall’impiego di atorvastatina 80 mg non è chiaro e prima di iniziare il trattamento deve essere considerato attentamente il rischio potenziale di ictus emorragico (vedere paragrafo 5.1) Effetti sulla muscolatura scheletrica L’atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in rare occasioni può avere effetti sulla muscolatura scheletrica e causare mialgia, miosite e miopatia che possono progredire fino a rabdomiolisi, una condizione potenzialmente fatale caratterizzata da marcati aumenti di creatin-chinasi (CK) (> 10 volte il limite normale superiore), mioglobinemia e mioglobinuria che possono portare alla insufficienza renale. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine, dall'anticorpo anti-HMG-CoA reduttasi positivo e del miglioramento con agenti immunosoppressori. Prima del trattamento L’atorvastatina deve essere prescritta con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello della creatin-chinasi (CK) deve essere misurato prima di iniziare il trattamento in presenza delle seguenti condizioni cliniche: • Compromissione renale • Ipotiroidismo • Storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari • Precedente storia di tossicità muscolare associata ad una statina o un fibrato • Precedente storia di malattia epatica e/o quando vengono assunte considerevoli quantità di alcool • Negli anziani (età > 70 anni) la necessità di effettuare queste misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi • Situazioni in cui si verificano aumenti dei livelli plasmatici, come le interazioni (vedere paragrafo 4.5) e popolazioni specifici incluse sottopopolazioni genetiche (vedere paragrafo 5.2). In tali situazioni il rischio del trattamento deve essere valutato in relazione al possibile beneficio e se ne raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto ai valori basali (> 5 volte il limite normale superiore) il trattamento non deve essere iniziato. Misurazione della creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di eventuali possibili cause di incremento della CK in quanto ciò rende difficile l’interpretazione del valore ottenuto. Se i livelli di CK sono significativamente aumentati rispetto al basale (> 5 volte il limite normale superiore), i livelli di CK devono essere nuovamente misurati entro i 5-7 giorni successivi per confermare i risultati. Durante il trattamento • I pazienti devono essere avvertiti di comunicare prontamente episodi di dolore muscolare, crampi o debolezza, in particolare se associati a malessere o febbre. • Se questi sintomi si verificano quando un paziente è in trattamento con atorvastatina, devono essere misurati i livelli di CK. Se questi livelli risultano significativamente aumentati (> 5 volte il limite normale superiore), il trattamento deve essere interrotto. • Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono ≥ 5 volte il limite normale superiore, si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento. • Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK si normalizzano, può essere presa in considerazione la possibilità di riavviare il trattamento con atorvastatina o con un’altra statina alla dose più bassa ed effettuare un accurato monitoraggio. • Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto se compaiono aumenti di CK clinicamente significativi (> 10 volte il limite normale superiore) o se è diagnosticata o sospettata una rabdomiolisi. Trattamento concomitante con altri medicinali Il rischio di rabdomiolisi aumenta quando l’atorvastatina viene somministrata insieme ad alcuni medicinali che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina come gli inibitori potenti di CYP3A4 o le proteine di trasporto (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, letermovir e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir ecc). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledispasvir/sofosbuvir) eritromicina, niacina o ezetimibe. Se possibile, in alternativa a questi medicinali, devono essere prese in considerazione terapie alternative (prive di interazioni). Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina è necessaria, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici del trattamento. Quando i pazienti stanno assumendo medicinali che aumentano la concentrazione plasmatica di atorvastatina, si raccomanda l’impiego di una dose massima più bassa di atorvastatina. Inoltre, in caso di potenti inibitori di CYP3A4, deve essere presa in considerazione una dose iniziale più bassa di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). Atorvastatina non deve essere somministrata contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dalla sospensione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con la statina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riferiti casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che avevano assunto questa associazione (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvertito di rivolgersi immediatamente al medico se si manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o indolenzimento. La terapia con le statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, per cui è necessario il trattamento prolungato con acido fusidico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di somministrazione contemporanea di Atorvastatina SUN e acido fusidico deve essere considerata solo sulla base di ogni singolo caso e sotto stretto controllo medico. Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) e daptomicina (vedere paragrafo 4.5). Si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea di Atorvastatina SUN nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino i rischi. Se la co-somministrazione non può essere evitata, i livelli di CK devono essere misurati 2-3 volte a settimana e i pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali segni o sintomi che potrebbero indicare miopatia. Popolazione pediatrica Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla crescita e sulla maturazione sessuale in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione complessiva della maturazione e dello sviluppo, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misura dell’altezza e del peso (vedere paragrafo 4.8). Malattia polmonare interstiziale Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente ha sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con le statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L, IMC>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere controllati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Myasthenia gravis In pochi casi, è stato riportato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistente (vedere paragrafo 4.8). Atorvastatina SUN deve essere interrotta in caso di aggravamento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Eccipienti Atorvastatina SUN contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattosi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Effetti sull’atorvastatina di medicinali somministrati in concomitanza L’atorvastatina viene metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, del polipeptide organico trasportatore di anioni 1B1 (OATP1B1) e del trasporatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato della proteina di resistenza multifarmaco 1 (MDR1) e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP), che può limitare l’assorbimento intestinale e la clearance biliare dell’atorvastatina (vedere paragrafo 5.2). La co-somministrazione di inibitori del CYP3A4 o di proteine di trasporto può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può anche essere aumentato dalla somministrazione concomitante di atorvastatina con altri medicinali che possono indurre miopatia, quali i derivati dell’acido fibrico e ezetimibe (vedere paragrafo 4.3 e 4.4). Inibitori del CYP3A4 I potenti inibitori del CYP3A4 hanno mostrato di causare marcati aumenti delle concentrazioni di atorvastatina (vedere tabella 1 e le informazioni specifiche più sotto). Se possibile la co-somministrazione di potenti inibitori del CYP3A4 (per esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazole, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali utilizzati nel trattamento dell’HCV (ad es. elbasvir/grazoprevir) e gli inibitori delle proteasi dell’HIV inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.) deve essere evitata. Nei casi in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con atorvastatina non possa essere evitata, devono essere prese in considerazione dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina e si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1). Gli inibitori moderati del CYP3A4 (per esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella 1). Un aumento del rischio di miopatia è stato osservato con l’uso di eritromicina in associazione con statine. Non sono stati condotti studi di interazione per valutare gli effetti di amiodarone o verapamil sulla atorvastatina. Sia amiodarone che verapamil sono noti inibitori dell’attività del CYP3A4 e la somministrazione concomitante con atorvastatina può risultare in un aumento dell’esposizione alla atorvastatina. Pertanto, deve essere presa in considerazione una dose massima più bassa di atorvastatina e si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato del paziente quando si utilizzano in concomitanza gli inibitori moderati del CYP3A4. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato dopo l’inizio della terapia o a seguito dell’aggiustamento della dose dell’inibitore. Induttori del CYP 3A4 La somministrazione concomitante di atorvastatina e degli induttori del citocromo P450 3A4 (per esempio efavirenz, rifampicina, Erba di San Giovanni) può determinare riduzioni variabili delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. A causa del duplice meccanismo di interazione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A4 e inibizione del trasportatore OATP1B1 a livello dell’epatocita), si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina e rifampicina, in quanto una somministrazione ritardata di atorvastatina dopo somministrazione di rifampicina è stata associata a una riduzione significativa delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina. L’effetto della rifampicina sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti è, tuttavia, non nota e se la somministrazione concomitante non può essere evitata, i pazienti devono essere attentamente monitorati per l’efficacia. Inibitori del trasporto Gli inibitori delle proteine di trasporto (per esempio la ciclosporina, letermovir) possono aumentare l’esposizione sistemica di atorvastatina (vedere tabella 1). La ciclosporina e il letermovir sono entrambi inibitori dei trasportatori coinvolti nella disposizione dell'atorvastatina, ossia OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, che determinano un aumento dell'esposizione sistemica dell'atorvastatina. L’effetto dell’inibizione dei trasportatori epatici sulle concentrazioni di atorvastatina negli epatociti non è noto. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico sull’efficacia (vedere tabella 1). L'uso di atorvastatina non è raccomandato in pazienti che assumono letermovir co-somministrato con ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Gemfibrozil/derivati dell’acido fibrico L’uso di fibrati da soli è occasionalmente associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di somministrazione contemporanea di derivati dell’acido fibrico e atorvastatina. Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, deve essere usata la dose più bassa di atorvastatina necessaria a raggiungere l’effetto terapeutico e i pazienti devono essere adeguatamente monitorati (vedere paragrafo 4.4). Ezetimibe L’uso di ezetimibe da solo è associato a eventi muscolari correlati, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di questi eventi può pertanto aumentare con l’uso concomitante di ezemitibe e atorvastatina. Si raccomanda un monitoraggio clinico appropriato di questi pazienti. Colestipolo Le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono risultate ridotte (rapporto della concentrazione di atorvastatina: 0.74) quando è stato somministrato colestipolo insieme ad atorvastatina. Tuttavia, gli effetti sui lipidi sono risultati maggiori quando atorvastatina e colestipolo sono stati somministrati contemporaneamente rispetto a quando sono stati somministrati da soli. Acido fusidico Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) non è ancora noto. Sono stati riferiti casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che assumevano questa associazione. Se il trattamento sistemico con acido fusidico è considerato essenziale, Il trattamento con atorvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (Vedere paragrafo 4.4). Colchicina Sebbene non siano stati condotti studi di interazione con atorvastatina e colchicina, casi di miopatia sono stati segnalati con atorvastatina somministrata in concomitanza con colchicina, e deve essere usata cautela quando si prescrive atorvastatina con colchicina. Daptomicina Sono stati segnalati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio, atorvastatina) co-somministrati con daptomicina. Se la co-somministrazione non può essere evitata, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4). Effetti di atorvastatina su medicinali somministrati in concomitanza Digossina La somministrazione contemporanea di dosi multiple di digossina e atorvastatina 10 mg ha lievemente alterato le concentrazioni plasmatiche della digossina allo stato stazionario. I pazienti che assumono digossina devono essere controllati in maniera appropriata. Contraccettivi orali La somministrazione contemporanea di atorvastatina e di un contraccettivo orale ha determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone e di etinilestradiolo. Warfarin In uno studio clinico in pazienti in trattamento cronico con warfarin, la somministrazione concomitante di atorvastatina 80 mg al giorno ha causato una lieve diminuzione di circa 1,7 secondi nel tempo di protrombina durante i primi 4 giorni di dosaggio che è tornata a livelli normali entro 15 giorni di trattamento con atorvastatina. Sebbene siano stati riportati solo casi rari clinicamente significativi di interazioni con anticoagulanti, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con atorvastatina in pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici e frequentemente durante la terapia, per assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati ad intervalli solitamente raccomandati nei pazienti in trattamento con anticoagulanti cumarinici. Se la dose di atorvastatina viene modificata o interrotta, deve essere ripetuta la stessa procedura. La terapia con atorvastatina non è stata associata a sanguinamento o alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non assumevano anticoagulanti. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti. Non è nota l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica. Le interazioni sopra descritte per gli adulti e le avvertenze riportate nel paragrafo 4.4 devono essere tenute in considerazione per la popolazione pediatrica. Interazioni tra farmaci Tabella 1. Effetti di medicinali somministrati in concomitanza sulla farmacocinetica di atorvastatina

Medicinale somministrato in concomitanza e regime di dose	Atorvastatina
	Dose (mg)	Rapporto di AUC&	Raccomandazione clinica#
Glecaprevir 400 mg OD/ Pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	10 mg OD per 7 giorni	8.3	La co-somministrazione con prodotti contenenti glecaprevir o pibrentasvir è controindicata (vedere paragrafo 4.3
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 giorni (giorni 14-21)	40 mg al giorno 1, 10 mg al giorno 20	9,4	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, non superare 10 mg di atorvastatina al giorno. Si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti
Telaprevir 750 mg ogni 8 ore, 10 giorni	20 mg SD	7,9
Ciclosporina 5,2 mg/kg/die, dose stabile	10 mg OD per 28 giorni	8,7
Lopinavir 400 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	20 mg OD per 4 giorni	5,9	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina superiori a 20 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Claritromicina 500 mg BID, 9 giorni	80 mg OD per 8 giorni	4,5
Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir (300 mg BID dai giorni 5-7, aumentato a 400 mg BID al giorno 8), giorni 4-18, 30 min dopo la dose di atorvastatina	40 mg OD per 4 giorni	3,9	Nei casi in cui è necessaria la somministrazione concomitante con atorvastatina, sono raccomandate dosi di mantenimento più basse di atorvastatina. A dosi di atorvastatina superiori a 40 mg, si raccomanda il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Darunavir 300 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 9 giorni	10 mg OD per 4 giorni	3,4
Itraconazolo 200 mg OD, 4 giorni	40 mg SD	3,3
Fosamprenavir 700 mg BID / Ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2,5
Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 4 giorni	2,3
Elbasvir 50 mg OD/Grazoprevir 200 mg OD, 13 giorni	10 mg SD	1,95	La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir.
Letermovir 480 mg OD, 10 giorni	20 mg SD	3.29	La dose di atorvastatina non deve superare una dose giornaliera di 20 mg durante la co-somministrazione con prodotti contenenti letermovir.
Nelfinavir 1250 mg BID, 14 giorni	10 mg OD per 28 giorni	1,74	Nessuna raccomandazione specifica.
Succo di pompelmo, 240 mL OD *	40 mg, SD	1.37	L’assunzione concomitante di grandi quantità di succo di pompelmo e atovastatina non è raccomandata.
Diltiazem 240 mg OD, 28 giorni	40 mg, SD	1.51	Dopo l’inizio o in seguito all’aggiustamento di dose di diltiazem, si raccomanda un appropriato monitoraggio clinico di questi pazienti.
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	10 mg, SD	1.33	Si raccomanda la dose massima più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Amlodipina 10 mg, SD	80 mg, SD	1.18	Nessuna raccomandazione specifica.
Cimetidina 300 mg QID, 2 settimane	10 mg OD per 2 settimane	1.00	Nessuna raccomandazione specifica.
Colestipol 10 g BID, 24 settimane	40 mg OD for 8 settimane	0.74**	Nessuna raccomandazione specifica.
Sospensione antiacida di magnesio e idrossidi di alluminio 30 mL QID, 17 giorni	10 mg OD per 4 settimane	0.66	Nessuna raccomandazione specifica.
Efavirenz 600 mg OD, 14 giorni	10 mg per 3 giorni	0.59	Nessuna raccomandazione specifica.
Rifampicina 600 mg OD, 7 giorni (somministrato in concomitanza)	40 mg SD	1.12	Se la somministrazione concomitante non può essere evitata, si raccomanda la somministrazione contemporanea di atorvastatina con rifampicina con monitoraggio clinico.
Rifampicina 600 mg OD, 5 giorni (dosi separate)	40 mg SD	0.20
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	40 mg SD	1.35	Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Fenofibrate 160 mg OD, 7 giorni	40 mg SD	1.03	Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti.
Broceprevir 800 mg TID, 7 giorni	40 mg SD	2,3	Si raccomanda la dose iniziale più bassa e il monitoraggio clinico di questi pazienti. Nei casi in cui è necessaria la somministrazione contemporanea con boceprevir, non superare i 20 mg di atorvastatina al giorno.

^& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (medicinale co-somministrato piu atorvastatina vs atorvastatina da sola).^# Vedere paragrafi 4.4 e 4.5 per il significato clinico. ^* Contiene uno o più componenti che inibiscono il CYP3A4 e che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di un bicchiere da 240 ml di succo di pompelmo ha causato una riduzione dell’AUC di 20,4% per il metabolita attivo ortoidrossi. Grandi quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) hanno aumentato l’AUC di atorvastatina di 2,5 volte e l’AUC dell’attivo (atorvastatina e metaboliti). Inibitori della HMG-CoA reduttasi 1,3 volte. ** Rapporto basato su un singolo campione preso 8-16 ore dopo la dose. OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno; TID= tre volte al giorno; QID = 4 volte al giorno Tabella 2: Effetti di atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali somministrati in concomitanza

Atorvastatina e regime di dose	Medicinali somministrati in concomitanza
	Medicinale /Dose (mg)	Rapporto di AUC&	Raccomandazione clinica
80 mg OD per 10 giorni	Digossina 0,25 mg OD, 20 giorni	1.15	I pazienti che assumono digossina devono essere adeguatamente monitorati.
40 mg OD per 22 giorni	Contraccettivo orale OD, 2 mesi - noretindrone 1 mg - etinilestradiolo 35 mcg	1.28 1.19	Nessuna raccomandazione specifica.
80 mg OD per 15 giorni	* Fenazone, 600 mg SD	1.03	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg, SD	Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 giorni	1.08	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 giorni	0.73	Nessuna raccomandazione specifica.
10 mg, OD per 4 giorni	Fosamprenavir 700 mg BID/ritonavir 100 mg BID, 14 giorni	0.99	Nessuna raccomandazione specifica.

^& Rappresenta il rapporto tra i trattamenti (medicinale co-somministrato piu atorvastatina vs atorvastatina da sola).* La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone hanno mostrato un effetto lieve o nullo sulla clearance di fenazone. OD = 1 volta al giorno; SD = dose singola; BID = 2 volte al giorno

Nel database degli studi clinici controllati con placebo su 16.066 pazienti (8.755 atorvastatina vs. 7.311 placebo) trattati per un periodo medio di 53 settimane, il 5,2% dei pazienti trattati con atorvastatina hanno interrotto la terapia a causa delle reazioni avverse rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo. Sulla base dei dati degli studi clinici e dell’esperienza post-marketing, la seguente tabella presenta il profilo delle reazioni avverse per atorvastatina. Le frequenze stimate degli eventi si basano sulla seguente convenzione: comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (≥ 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 3 effetti collaterali

Comuni	Non comuni	Raro	Molto raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni
nasofaringite.
Patologie del sistema emolinfopoietico
		trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
reazioni allergiche.			anafilassi.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
iperglicemia	ipoglicemia, aumento di peso, anoressia.
Disturbi psichiatrici
	incubi, insonnia
Patologie del sistema nervoso
cefalea	capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia	neuropatia periferica		Myasthenia gravis
Patologie dell’occhio
	visione offuscata	disturbi della vista.		Miastenia oculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto
	tinnito		perdita dell’udito.
Patologie vascolari
		vasculite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
dolore faringolaringeo, epistassi.
Patologie gastrointestinali
stipsi, flatulenza, dispepsia, nausea, diarrea	vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, pancreatite
Patologie epatobiliari
	epatite	colestasi	insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
	orticaria, eruzione cutanea, prurito, alopecia	edema angioneurotico, dermatite bollosa inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, Reazione lichenoide da farmaco
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
mialgia, artralgia, dolore alle estremità, spasmi muscolari, gonfiore alle articolazioni, mal di schiena	dolore al collo, affaticamento muscolare	miopatia, miosite, rabdomiolisi, lacerazione muscolare, tendinopatia a volte complicata da rottura	sindrome simil-lupoide	miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4).
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
			ginecomastia.
Patologie sistemiche e condizioni relative al sito di somministrazione
	malessere, astenia, dolore toracico, edema periferico, affaticamento, piressia
Esami diagnositici
anomalie nei test della funzionalità epatica, aumento della creatininchinasi nel sangue	urina positiva ai globuli bianchi.

Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in pazienti trattati con atorvastatina sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono state di solito lievi e transitorie e non hanno richiesto la sospensione del trattamento. Aumenti clinicamente importanti (> 3 volte il limite normale superiore) delle transaminasi sieriche sono stati osservati nello 0,8% dei pazienti trattati con atorvastatina. Questi aumenti sono risultati dose-dipendenti e reversibili in tutti i pazienti. Negli studi clinici si sono verificati aumenti nei livelli di creatinchinasi (CK) di oltre 3 volte il limite normale superiore nel 2,5% dei pazienti trattati con atorvastatina, in modo simile ad altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Nello 0,4% dei pazienti trattati con atorvastatina si sono osservati valori oltre 10 volte il limite normale superiore (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica I pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni trattati con atorvastatina avevano un profilo di esperienza avversa simile a quello dei pazienti trattati con placebo, le esperienze avverse più comunemente osservate in entrambi i gruppi, indipendentemente dalla relazione causale, sono state le infezioni. Non e stato osservato nessun effetto clinicamente rilevante sulla crescita e sulla maturita sessuale in uno studio di 3 anni basato sulla valutazione della maturità complessiva e dello sviluppo, sulla valutazione dello Stadio di Tanner e sulla misura dell’altezza e del peso. Il profilo di sicurezza e di tollerabilità nei pazienti pediatrici era simile al profilo di sicurezza dell’atorvastatina noto per gli adulti. Il database sulla sicurezza clinica comprende dati di sicurezza relativi a 520 pazienti pediatrici che hanno ricevuto atorvastatina, tra cui 7 pazienti di eta < 6 anni, 121 pazienti di eta compresa tra 6 e 9 anni, e 392 pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni. Sulla base dei dati disponibili, la frequenza, il tipo e la gravita delle reazioni avverse riscontrate nei bambini sono risultati comparabili agli adulti. I seguenti effetti indesiderati sono stati riferiti con alcune statine: • disfunzione sessuale • depressione • casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, in particolare nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4)• diabete mellito: la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/L, IMC>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: Come segnalare una reazione avversa | Agenzia Italiana del Farmaco (aifa.gov.it)

Non è disponibile un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, effettuare un trattamento sintomatico e istituire misure di supporto secondo necessità. Si devono eseguire test di funzionalità epatica e devono essere monitorati i livelli sierici di CK. A causa dell’elevato legame dell’atorvastatina con le proteine plasmatiche, non è previsto che l’emodialisi aumenti significativamente la clearance dell’atorvastatina.

Donne in età fertile Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento (vedere paragrafo 4.3). Gravidanza Atorvastatina SUN è controindicata in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con atorvastatina in donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite in seguito ad esposizione intrauterina a inibitori delle HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il trattamento della madre con atorvastatina può ridurre i livelli fetali di mevalonato che è un precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e di solito l’interruzione di medicinali ipolipidemizzanti durante la gravidanza ha uno scarso impatto sul rischio a lungo termine associato alla ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, Atorvastatina SUN non deve essere utilizzata nelle donne in gravidanza, che pianificano una gravidanza o che sospettano di essere in gravidanza. Il trattamento con Atorvastatina SUN deve essere sospesa per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato valutato se la paziente è in stato di gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Non è noto se atorvastatina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Nei ratti le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi sono simili a quelle nel latte (vedere paragrafo 5.3). A causa del potenziale di gravi reazioni avverse, le donne che assumono atorvastatina non devono allattare al seno i loro bambini (vedere paragrafo 4.3). Atorvastatina è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Negli studi animali l’atorvastatina non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).