ESOMEPRAZOLO SANDOZ CAPSULE RIGIDE GASTRORESISTENTI

Granuli pellettati nel nucleo della capsula: Sfere di zucchero (contenenti saccarosio e amido di mais) Povidone K 30 Sodio laurilsolfato Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 6000 (E 1521) Macrogol 3000 (E 1521) Talco (E 553b) Magnesio carbonato pesante Polisorbato 80 (E 433) Copolimero acido metacrilico - etilacrilato (1:1) dispersione al 30% Involucro della capsula: Gelatina Titanio diossido (E 171) Ferro ossido rosso (E 172)

Esomeprazolo Sandoz capsule è indicato negli adulti per: Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori e - remissione dell’Helicobacter pylori associato a ulcera duodenale e - prevenzione della recidiva di ulcere peptiche in pazienti con ulcere associate a Helicobacter pylori Pazienti che richiedono terapia continuata con FANS - remissione delle ulcere gastriche associate a terapia con FANS. - prevenzione di ulcere gastriche e duodenali associate a terapia con FANS, in pazienti a rischio. Trattamento prolungato dopo prevenzione indotta per via endovenosa di nuove emorragie di ulcere peptiche. Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison. Popolazione pediatrica Esomeprazolo Sandoz capsule è indicato negli adolescenti dai 12 anni in su per: Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) - trattamento dell’esofagite corrosiva da reflusso - gestione a lungo termine dei pazienti con esofagite risolta per la prevenzione delle recidive - trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE) In associazione con regimi terapeutici antibatterici appropriati per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori

Ipersensibilità nota al principio attivo, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. L’esomeprazolo non deve essere usato in associazione con nelfinavir (vedere paragrafo 4.5).

Blister OPA/Alu/PE+ film essiccante e Alu foil: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Blister OPA/Alu/PVC/Alu: Non conservare al di sopra dei 30°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Flacone in HDPE: Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Condizioni di conservazione dopo la prima apertura del flacone: Tenere il flacone chiuso ermeticamente per proteggere il medicinale dall’umidità.

In presenza di qualsiasi sintomo d’allarme (ad es. significativa perdita di peso involontaria, vomito ricorrente, disfagia, ematemesi o melena) e quando si sospetta o è presente ulcera gastrica, deve essere esclusa la malignità, poiché il trattamento con Esomeprazolo Sandoz può alleviare i sintomi e ritardare la diagnosi. Trattamento a lungo termine I pazienti in trattamento a lungo termine (in particolare quelli trattati per più di un anno) devono essere tenuti sotto regolare monitoraggio. Trattamento a richiesta I pazienti in trattamento a richiesta devono essere istruiti a contattare il proprio medico se i sintomi cambiano di tipologia. Eradicazione dell’Helicobacter pylori Quando si prescrive l’esomeprazolo per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori devono essere tenute in considerazione possibili interazioni di principi attivi per tutti i componenti della tripla terapia. La claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4 e dunque devono essere prese in considerazione le controindicazioni e le interazioni della claritromicina quando si usa la terapia tripla in pazienti che assumono in concomitanza altri medicinali metabolizzati tramite CYP3A4 quali cisapride. Infezioni gastrointestinali Il trattamento con gli inibitori della pompa protonica può portare a un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali quali Salmonella eCampylobacter(vedere paragrafo 5.1). Assorbimento della vitamina B12 Esomeprazolo, come tutti i medicinali acido-bloccanti, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo-o acloridria. Questo deve essere considerato nei pazienti con ridotte riserve corporee o fattori di rischio relativi al ridotto assorbimento della vitamina B12 sottoposti a terapia a lungo termine. Ipomagnesiemia È stato osservato che gli inibitori di pompa protonica (PPI) come esomeprazolo, in pazienti trattati per almeno tre mesi e in molti casi per un anno, possono causare grave ipomagnesiemia. Gravi sintomi di ipomagnesiemia includono stanchezza, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. Essi, inizialmente, si possono manifestare in modo insidioso ed essere trascurati. L’ipomagnesiemia, nella maggior parte dei pazienti, migliora dopo l’assunzione di magnesio e la sospensione dell’inibitore di pompa protonica. Gli operatori sanitari devono considerare l’eventuale misurazione dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento con PPI e periodicamente durante il trattamento nei pazienti in terapia per un periodo prolungato o in terapia con digossina o medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici). Rischio di fratture Gli inibitori di pompa protonica, specialmente se utilizzati a dosaggi elevati e per periodi prolungati (> 1 anno), potrebbero causare un lieve aumento di rischio di fratture dell’anca, del polso e della colonna vertebrale, sopratutto in pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio conosciuti. Studi osservazionali suggeriscono che gli inibitori di pompa protonica potrebbero aumentare il rischio complessivo di frattura dal 10% al 40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere le cure in base alle attuali linee guida di pratica clinica e devono assumere un’adeguata quantità di vitamina D e calcio. Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS) Gli inibitori della pompa protonica sono associati a casi estremamente infrequenti di LECS. In presenza di lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte ai raggi solari, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico e l’operatore sanitario deve valutare l’opportunità di interrompere il trattamento con Esomeprazolo Sandoz. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un inibitore della pompa protonica può accrescere il rischio di insorgenza di LECS con altri inibitori della pompa protonica. Somministrazione concomitante con altri medicinali La somministrazione concomitante di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se si giudica inevitabile l’associazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda uno stretto monitoraggio in associazione ad un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; l’esomeprazolo non deve superare i 20 mg. Esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo deve essere considerata la potenziale interazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19.È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere paragrafo 4.5). La rilevanza clinica di questa interazione è incerta. A titolo precauzionale, deve essere scoraggiato l'uso concomitante di clopidogrel e omeprazolo. Quando si prescrive l’esomeprazolo per una terapia a richiesta, si devono tenere in considerazione le implicazioni per le interazioni con altri medicinali, dovute a concentrazioni plasmatiche fluttuanti dell’esomeprazolo (vedere paragrafo 4.5).Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o letali, sono state segnalate molto raramente in associazione al trattamento con esomeprazolo. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi della reazione cutanea grave EM/SJS/TEN/DRESS e devono chiedere immediatamente consiglio al medico nel caso in cui venga osservato qualsiasi segno o sintomo indicativo. L'esomeprazolo deve essere sospeso immediatamente in caso di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, se necessario, devono essere previsti ulteriore assistenza medica/attento monitoraggio. Non deve essere intrapresa una nuova somministrazione nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.[SG1] Interferenza con esami di laboratorio Un livello aumentato di Cromogranina A (CgA) può interferire con gli esami diagnostici per tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Esomeprazolo Sandoz deve essere sospeso per almeno 5 giorni prima delle misurazioni di CgA (vedere paragrafo 5.1).Se i livelli di CgA e di gastrina non sono tornati entro il range di riferimento dopo la misurazione iniziale, occorre ripetere le misurazioni 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica. Esomeprazolo Sandoz contiene sodio e saccarosio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida gastroresistente, cioè essenzialmente ‘senza sodio’. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Effetti dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali Inibitori della proteasi È stato riferito che omeprazolo interagisce con alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi dietro queste interazioni riferite non sono sempre noti. L’aumento del pH gastrico durante il trattamento con omeprazolo può modificare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione avvengono tramite inibizione di CYP-2C19. Per atazanavir e nelfinavir, sono stati riferiti livelli sierici ridotti quando somministrati con omeprazolo e la somministrazione concomitante non è raccomandata. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a volontari sani ha dato luogo a una sostanziale riduzione nell’esposizione ad atazanavir (riduzione di circa il 75% di AUC, C_max e C_min). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’impatto di omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg una volta al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha dato luogo a una riduzione di circa il 30% nell’esposizione ad atazanavir rispetto all’esposizione osservata atazanavir 300 mg/ritonavir 100mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg una volta al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha ridotto l’AUC, C_max e C_min medi di nelfinavir del 36-39% e l’AUC, C_max e C_min medi del metabolita farmacologicamente attivo M8 erano ridotti del 75-92%. A causa degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche simili di omeprazolo e esomeprazolo, la somministrazione concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4) e la somministrazione concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Per saquinavir (in concomitanza con ritonavir), sono stati riferiti aumenti dei livelli sierici (80-100%) durante il trattamento concomitante con omeprazolo (40 mg una volta al giorno). Il trattamento con omeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di darunavir (in concomitanza con ritonavir) e amprenavir (in concomitanza con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo 20 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di amprenavir (con o senza ritonavir in concomitanza). Il trattamento con omeprazolo 40 mg una volta al giorno non ha avuto effetti sull’esposizione di lopinavir (con ritonavir in concomitanza). Metotressato Quando somministrato insieme ai PPI, è stato riportato un aumento nei livelli di metotressato in alcuni pazienti. Bisogna considerare una sospensione temporanea di esomeprazolo in seguito a somministrazione di metotressato ad elevati dosaggi. Tacrolimus È stato segnalato che òa somministrazione concomitante di esomeprazolo aumenta i livelli sierici di tacrolimus. Si deve aumentare il monitoraggio della concentrazione di tacrolimus così come della funzionalità renale (clearance della creatinina) e si deve aggiustare la dose di tacrolimus se necessario. Medicinali con assorbimento pH-dipendente La soppressione acida gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri PPI può aumentare o ridurre l’assorbimento pH gastrico dipendente dei medicinali. Come con altri medicinali che diminuiscono l’acidità intragastrica, l’assorbimento dei medicinali come ketoconazolo, itraconazolo ed erlotinib può diminuire e l’assorbimento di digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in soggetti sani ha provocato un aumento della biodisponibilità della digossina del 10% (fino al 30% in due soggetti su dieci). Raramente è stata riportata tossicità da digossina. Comunque, si deve prestare cautela quando esomeprazolo viene somministrato a dosi elevate in pazienti anziani. Quindi si deve aumentare il monitoraggio terapeutico della digossina. Medicinali metabolizzati da CYP2C19 L’esomeprazolo inibisce CYP2C19, il principale enzima che metabolizza l’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo vene associato a medicinali metabolizzati da CYP2C19, quali diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi medicinali possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Questo deve essere tenuto in considerazione, in particolare quando si prescrive esomeprazolo per la terapia a richiesta. Diazepam La somministrazione concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% nella clearance del diazepam substrato di CYP2C19. Fenitoina La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo ha causato un aumento del 13% dei valori minimi plasmatici della fenitoina in pazienti epilettici. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando viene introdotto o sospeso il trattamento con esomeprazolo. Voriconazolo Omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato C_max e AUC_τ di voriconazolo (un substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%. Cilostazolo Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio incrociato su soggetti sani, omeprazolo somministrato in dosi di 40 mg, ha aumentato la C_max e l’AUC del cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e uno dei suoi metaboliti rispettivamente del 29% e del 69%. Cisapride Nei volontari sani, la somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride ha dato luogo a un aumento del 32% nell’area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) e un prolungamento del 31% dell’emivita di eliminazione (t_½) ma nessun aumento significativo dei livelli plasmatici massimi di cisapride. Il lieve prolungamento dell’intervallo QTc osservato dopo la somministrazione di cisapride in monoterapia non è stato ulteriormente prolungato quando la cisapride è stata somministrata in associazione con esomeprazolo (vedere anche paragrafo 4.4). Warfarin La somministrazione concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti trattati con warfarin in studi clinici ha mostrato che i tempi di coagulazione rientravano nell’intervallo accettato. Tuttavia, nella fase post-marketing, durante il trattamento concomitante sono stati riferiti pochi casi isolati di INR elevato di rilevanza clinica. Si raccomanda il monitoraggio quando si inizia o si termina il trattamento concomitante con esomeprazolo durante il trattamento con warfarin o con altri derivati delle cumarine. Clopidogrel I risultati di studi su soggetti sani hanno mostrato una farmacocinetica (PK) / farmacodinamica (PD) di interazione tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg poal giorno) con conseguente riduzione dell'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel in media del 40% e conseguente inibizione massima dell’aggregazione piastrinica (ADP indotta) in media del 14%. Quando clopidogrel è stato dato insieme a una combinazione a dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto a clopidogrel da solo in uno studio su soggetti sani c'è stata una riduzione dell'esposizione di quasi il 40% del metabolita attivo del clopidogrel. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell’aggregazione piastrinica (ADP indotta) in questi soggetti erano gli stessi nei gruppi trattati con clopidogrel e con clopidogrel + associazione (esomeprazolo + ASA). Dati incoerenti sulle implicazioni cliniche di un'interazione PK / PD di esomeprazolo in termini di eventi cardiovascolari maggiori sono stati riportati da entrambi gli studi osservazionali e clinici. Per precauzione l'uso concomitante di clopidogrel dovrebbe essere scoraggiato. Medicinali studiati con interazione non rilevante clinicamente Amoxicillina e chinidina Esomeprazolo ha mostrato di avere un effetto non rilevante clinicamente sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina. Naprossene o rofecoxib Studi che hanno valutato la somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno identificato interazioni farmacocinetiche rilevanti clinicamente durante studi a breve termine. Effetti di altri medicinali sulla farmacocinetica di esomeprazolo Medicinali che inibiscono il CYP2C19 e/o CYP3A4 Esomeprazolo viene metabolizzato da CYP2C19 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore di CYP3A4, la claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha dato luogo ad un raddoppiamento nell’esposizione (AUC) a esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore associato di CYP2C19 e CYP 3A4 può dar luogo ad un’esposizione a esomeprazolo più che raddoppiata. L’inibitore di CYP2C19 e CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUC_τ di omeprazolo del 280%. Un aggiustamento di dose di esomeprazolo non è regolarmente richiesto in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, deve essere considerato un aggiustamento di dose in pazienti con compromissione epatica grave e qualora sia indicato il trattamento a lungo termine. Medicinali che inducono il CYP2C19 e/o CYP3A4 Medicinali noti per indurre CYP2C19 o del CYP3A4 o entrambi (come rifampicina ed erba di San Giovanni) possono portare ad una diminuzione dei livelli sierici di esomeprazolo, aumentandone il metabolismo. Popolazione pediatrica Gli studi di interazione sono stati condotti solamente negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Mal di testa, dolori addominali, diarrea e nausea sono le reazioni avverse che sono state riportate più comunemente nel corso degli studi clinici (ed anche con l’esperienza post-marketing). In aggiunta, il profilo di sicurezza è simile tra le diverse formulazioni, indicazioni terapeutiche, età e popolazione dei pazienti. Nessuna reazione avversa dose-correlata è stata identificata. Elenco tabulato delle reazioni avverse Nel programma di studi clinici per esomeprazolo e nell’esperienza post-marketing sono state identificate o sospettate le seguenti reazioni avverse al medicinale. Nessuna di queste è stata dimostrata come dose-correlata. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza: - Molto comune (≥1/10) - Comune (≥1/100,

Fino ad oggi l’esperienza di sovradosaggio deliberato è molto limitata. I sintomi descritti relativamente a 280 mg sono stati sintomi gastrointestinali e debolezza. Dosi singole di 80 mg di esomeprazolo sono state prive di conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. Esomeprazolo si lega estensivamente alle proteine e pertanto non è facilmente dializzabile. Come in qualsiasi caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e devono essere utilizzate misure di supporto generali.

Gravidanza I dati clinici sulle gravidanze esposte a Esomeprazolo Sandoz sono insufficienti. Con la miscela racemica, omeprazolo, i dati provenienti da studi epidemiologici su un numero maggiore di gravidanze esposte non indicano effetti di malformazione o fetotossici. Studi sugli animali con esomeprazolo non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo lo sviluppo ebrionale/fetale. Gli studi su animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti riguardo la gravidanza, il parto o lo sviluppo post-natale. Si deve esercitare cautela quando si prescrive alle donne in gravidanza. Una moderata quantità di dati su donne in gravidanza (tra 300-1000 gravidanze) indica l’assenza di tossicità malformative o fetali/neonatali da esomeprazolo. Studi sugli animali non hanno indicato effetti nocivi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Allattamento Non è noto se l’esomeprazolo venga escreto nel latte materno umano. Non ci sono sufficienti informazioni sull’effetto di esomeprazolo nei neonati/infanti. Esomeprazolo Sandoz non deve essere usato durante l’allattamento. Fertilità Studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo, data per somministrazione orale non hanno indicato effetti sulla fertilità.