MICOFENOLATO MOFETILE SANDOZ 500 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo Cellulosa microcristallina Povidone Talco Magnesio stearato Croscarmellosa sodica Rivestimento Ipromellosa Idrossipropilcellulosa Titanio diossido (E 171) Macrogol (400) Ferro ossido nero (E 172) Ferro ossido rosso (E 172).

Micofenolato Mofetile Sandoz è indicato in associazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto da trapianto nei pazienti che ricevono un trapianto renale, cardiaco o epatico allogenico.

• Il micofenolato mofetile non deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità al micofenolato mofetile, all'acido micofenolico o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità a micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.8). • Il micofenolato mofetile non deve essere dato a donne potenzialmente in età fertile che non usano contraccettivi altamente efficaci (vedere paragrafo 4.6). • Nelle donne in età fertile il trattamento con micofenolato mofetile non deve essere iniziato senza la presenza dell’esito di un test di gravidanza in modo tale da escludere l'uso involontario in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). • Micofenolato mofetile non deve essere usato in gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato a prevenire il rigetto da trapianto (vedere paragrafo 4.6). • Micofenolato mofetile non deve essere somministrato a donne che allattano con latte materno (vedere paragrafo 4.6).

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Neoplasie I pazienti che ricevono una terapia immunosoppressiva con un’associazione di medicinali, incluso il micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio di sviluppare linfomi ed altri tumori maligni, in particolare della pelle (vedere il paragrafo 4.8). Il rischio sembra essere correlato all’intensità ed alla durata del trattamento immunosoppressivo, piuttosto che all’uso di un qualsiasi specifico agente. Come precauzione generale per minimizzare il rischio di tumore della pelle, l’esposizione alla luce solare ed ai raggi ultravioletti (UV) deve essere limitata usando indumenti protettivi e creme solari ad elevato fattore protettivo. Infezioni I pazienti trattati con immunosoppressori, incluso il micofenolato mofetile, sono maggiormente a rischio di sviluppare infezioni opportunistiche (batteriche, micotiche, virali e protozoarie), infezioni fatali e sepsi (vedere paragrafo 4.8). Tali infezioni includono riattivazione virale latente, come riattivazione dell’epatite B o epatite C ed infezioni causate da polyomavirus (la nefropatia associata al virus BK, la leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) associata al virus JC). Sono stati segnalati casi di epatite a causa di riattivazione dell’epatite B o C in pazienti portatori trattati con immunosoppressori. Queste infezioni sono spesso correlate ad un'elevata carica immunosoppressiva totale e possono avere esiti gravi o fatali, che il personale medico deve tenere in considerazione durante la diagnosi differenziale nei pazienti immunodepressi con peggioramento della funzione renale o con sintomi neurologici. L’acido micofelonico ha un effetto citostatico sui linfociti T e B, pertanto, vi può essere un aumento della gravità del COVID-19 e deve essere presa in considerazione una decisione clinica appropriata. Ci sono state segnalazioni di ipogammaglobulinemia in associazione con infezioni ricorrenti in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi di commutazione di micofenolato mofetile ad un immunosoppressore alternativo è risultato che i livelli sierici di IgG ritornavano alla normalità. In pazienti in terapia con micofenolato mofetile che sviluppano infezioni ricorrenti si devono misurare le loro immunoglobuline sieriche. In caso di prolungata ipogammaglobulinemia clinicamente rilevante, devono essere prese in considerazione le opportune misure cliniche, tenendo conto dei forti effetti citostatici che l'acido micofenolico ha sui linfociti T e B. Sono state pubblicate segnalazioni di bronchiectasie negli adulti e nei bambini che hanno ricevuto micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. In alcuni di questi casi di commutazione di micofenolato mofetile ad un altro immunosoppressore si è verificato un miglioramento dei sintomi respiratori. Il rischio di bronchiectasie può essere legato alla ipogammaglobulinemia o ad un effetto diretto sul polmone. Ci sono stati anche casi isolati di patologie interstiziali del polmone e fibrosi polmonare, alcuni dei quali fatali (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il controllo dei pazienti che sviluppano sintomi polmonari persistenti, come tosse e dispnea. Sistema Emolinfopoietico e Immunitario I pazienti trattati con il micofenolato mofetile devono essere controllati per la neutropenia, che potrebbe essere correlata al micofenolato mofetile stesso, a medicinali somministrati in concomitanza, ad infezioni virali o ad una combinazione di queste cause. I pazienti trattati con il micofenolato mofetile devono effettuare una conta ematologica completa ogni settimana, nel primo mese di terapia, due volte al mese nel secondo e nel terzo mese di trattamento nonchè una volta al mese per il primo anno. Se si sviluppa neutropenia (conta assoluta dei neutrofili <1,3 x 10³/mcl), potrebbe essere opportuno interrompere o terminare il trattamento con il micofenolato mofetile. Casi di aplasia eritroide pura (PRCA) sono stati riportati in pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. Il meccanismo di micofenolato mofetile che ha provocato PRCA non è noto. PRCA può risolversi con la riduzione della dose o l'interruzione della terapia con micofenolato mofetile. Modifiche alla terapia con micofenolato mofetile devono essere effettuate esclusivamente sotto un'appropriata supervisione nei trapiantati in modo da ridurre al minimo il rischio di rigetto (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti trattati con micofenolato mofetile deve essere raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi evidenza di infezione, formazione di lividi inattesa, emorragia o qualsiasi altra manifestazione di insufficienza del midollo osseo. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micofenolato mofetile le vaccinazioni potrebbero essere meno efficaci e che l’uso di vaccini vivi attenuati deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). La vaccinazione antinfluenzale può essere utile. Per la vaccinazione antinfluenzale, i medici devono fare riferimento alle linee guida nazionali. Gastrointestinale Micofenolato mofetile è stato associato ad un aumento dell’incidenza di eventi avversi del sistema digerente, inclusi casi infrequenti di ulcerazione del tratto gastrointestinale, emorragia e perforazione, il micofenolato mofetile deve essere somministrato con cautela in pazienti con grave malattia attiva del sistema digerente. Il micofenolato mofetile è un inibitore dell’enzima IMPDH (inosina monofosfato deidrogenasi). Pertanto, deve essere evitato il suo uso in pazienti affetti da rare patologie ereditarie che comportano un deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), come la sindrome di Lesch-Nyhan e la sindrome di Kelley-Seegmiller. Interazioni Occorre prestare cautela nel passaggio da una terapia di associazione da regimi contenenti immunosoppressori che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA, ad esempio ciclosporina, ad altri trattamenti che non esercitano tale effetto, ad esempio tacrolimus, sirolimus o belatacept e viceversa, poiché il cambiamento di terapia potrebbe determinare modifiche nell’esposizione a MPA. I medicinali che interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA, (ad esempio colestiramina, antibiotici), devono essere usati con cautela a causa del loro potenziale nel ridurre i livelli plasmatici e l’efficacia di Micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.5). Il monitoraggio terapeutico del farmaco di MPA può essere appropriato quando si passa alla terapia di associazione (ad esempio da ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o per garantire un'adeguata immunosoppressione in pazienti con alto rischio immunologico (ad esempio rischio di rigetto, trattamento con antibiotici, aggiunta o rimozione di medicinali che interagiscono). Si raccomanda di non somministrare il micofenolato mofetile in concomitanza all’azatioprina, poiché tale associazione concomitante non è stata studiata. Il rapporto rischio/beneficio del micofenolato mofetile in associazione con sirolimus non è stato stabilito (vedere anche paragrafo 4.5). Popolazioni speciali I pazienti anziani potrebbero essere esposti ad un maggior rischio di eventi avversi, come alcune infezioni (inclusa malattia tissutale invasiva da citomegalovirus) e possibile emorragia gastrointestinale ed edema polmonare, rispetto ai soggetti più giovani (vedere paragrafo 4.8). Effetti teratogeni Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo. Sono stati segnalati aborti spontanei (tasso dal 45% al 49%) e malformazioni congenite (tasso stimato dal 23% al 27%) in seguito ad esposizione al micofenolato mofetile durante la gravidanza. Il micofenolato mofetile è pertanto controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di trattamenti alternativi adeguati a prevenire il rigetto del trapianto. Le donne potenzialmente fertili devono essere informate dei rischi e seguire le raccomandazioni fornite nel paragrafo 4.6 (ad esempio metodi contraccettivi, test di gravidanza) prima, durante e dopo la terapia con micofenolato mofetile. I medici devono assicurarsi che le donne in trattamento con micofenolato comprendano il rischio di arrecare danno al bambino, la necessità di una contraccezione efficace e la necessità di rivolgersi immediatamente al medico nel caso in cui sussista la possibilità di una gravidanza. Contraccezione (vedere paragrafo 4.6) A causa di solide evidenze cliniche che mostrano un alto rischio di aborto e malformazioni congenite quando il micofenolato mofetile viene usato in gravidanza, devono essere intraprese tutte le misure per evitare una gravidanza durante il trattamento. A causa del potenziale genotossico del micofenolato (vedere paragrafo 5.3),le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con micofenolato mofetile, durante la terapia e per 6 mesi dopo l’interruzione della terapia, a meno che l’astinenza non sia il metodo di contraccezione prescelto. Per ridurre al minimo il potenziale di fallimento contraccettivo e gravidanze indesiderate sono da preferirsi due forme complementari di contraccezione contemporaneamente. Per consigli della contraccezione negli uomini, vedere il paragrafo 4.6. Materiali educazionali Al fine di aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto al micofenolato e di fornire importanti informazioni di sicurezza aggiuntive, il Titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio fornirà agli operatori sanitari materiali educazionali. I materiali educazionali ribadiranno le avvertenze sulla teratogenità del micofenolato, daranno consigli sulla contraccezione prima dell’inizio della terapia e guida sulla necessità di effettuare i test di gravidanza. Il medico dovrà fornire tutte le informazioni per il paziente relative al rischio teratogeno e ai metodi di prevenzione delle gravidanze alle donne in età fertile e, se appropiato, ai pazienti di sesso maschile. Precauzioni aggiuntive I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia o per almeno 6 settimane dopo l’interruzione del micofenolato. Gli uomini non devono donare lo sperma durante la terapia o per 3 mesi dopo l’interruzione del micofenolato. Micofenolato Mofetile Sandoz contiene sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per singola dose, cioè è essenzialmente ‘privo di sodio’.

Aciclovir Quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in associazione all’aciclovir è stato osservato un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell’aciclovir, rispetto alla somministrazione di aciclovir da solo. Le modifiche nella farmacocinetica dell’MPAG (il glucuronide fenolico del MPA) sono state minime (aumento dell’MPAG dell’8%) e non sono considerate clinicamente rilevanti. Poiché sia le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG sia quelle dell’aciclovir aumentano in presenza di compromissione renale, è possibile che il micofenolato mofetile e l’aciclovir, o i suoi profarmaci, per esempio il valaciclovir, competano per l’escrezione a livello dei tubuli renali e potrebbe verificarsi un successivo aumento delle concentrazioni di entrambe le sostanze. Antiacidi e inibitori della pompa protonica (PPI) Una riduzione dell’esposizione al MPA è stata osservata con la somministrazione di micofenolato mofetile con antiacidi, quali il magnesio e l’idrossido di alluminio o con inibitori della pompa protonica, compresi lansoprazolo e pantoprazolo. Non sono state osservate differenze significative dei tassi di rigetto o di perdita del trapianto nei pazienti che assumevano micofenolato mofetile e inibitori della pompa protonica rispetto ai pazienti che assumevano micofenolato mofetile ma non inibitori della pompa protonica. Tali dati consentono di estrapolare questo risultato a tutti gli antiacidi in quanto la riduzione dell’esposizione di micofenolato mofetile, quando somministrato con il magnesio o l’idrossido di alluminio, è sensibilmente inferiore di quando micofenolato mofetile è somministrato con gli inibitori della pompa protonica. Medicinali in grado di interferire con la ricircolazione enteroepatica (ad esempio colestiramina, ciclosporina A, antibiotici) Deve essere usata cautela con i medicinali in grado di interferire con la ricircolazione enteroepatica, a causa del loro potenziale nel ridurre l’efficacia del micofenolato. Colestiramina In seguito alla somministrazione di una singola dose di 1,5 g di micofenolato mofetile in soggetti sani, precedentemente trattati con colestiramina alla dose di 4 g TID per 4 giorni, è stata osservata una riduzione del 40% dell’AUC dell’MPA (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 5.2). Deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante, a causa del potenziale nel ridurre l’efficacia del micofenolato mofetile. Ciclosporina A La farmacocinetica della ciclosporina A (CsA) non è influenzata dal micofenolato mofetile. Al contrario, se si interrompe il trattamento concomitante con la ciclosporina, si deve prevedere un aumento del 30% circa dell’AUC dell’MPA. CsA interferisce con la circolazione enteroepatica di MPA, determinando una riduzione del 30-50% dell’esposizione a MPA nei pazienti sottoposti a trapianto renale trattati con micofenolato mofetile e CsA rispetto a quanto osservato in pazienti trattati con sirolimus o belatacept e dosi analoghe di micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 4.4). Per contro, cambiamenti nell’esposizione a MPA devono essere attesi in pazienti che passano dal trattamento con CsA ad uno degli immunosoppressori che non interferiscono con la circolazione enteroepatica di MPA. Gli antibiotici deputati all’eliminazione dei batteri produttori di β-glucuronidasi nell’intestino (ad esempio aminoglicoside, cefalosporina, fluorochinolone e classi di antibiotici delle penicilline) potrebbero interferire con il ricircolo enteroepatico di MPAG/MPA, determinando la conseguente riduzione dell’esposizione sistemica a MPA. Sono disponibili informazioni relative ai seguenti antibiotici: Ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico Riduzioni del 50% circa delle concentrazioni pre-dose (a valle) dell’MPA sono state riportate in soggetti che hanno ricevuto un trapianto di rene, nei giorni immediatamente successivi l’inizio della terapia orale con ciprofloxacina o amoxicillina più acido clavulanico. Tale effetto tendeva a diminuire con il proseguo della terapia antibiotica e cessava pochi giorni dopo l’interruzione della stessa. La modifica del livello di pre-dose può non rappresentare accuratamente le modifiche dell’esposizione complessiva all’MPA. Pertanto, non è normalmente necessaria una modifica della dose di micofenolato mofetile in assenza di segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, deve essere effettuato uno stretto monitoraggio clinico durante l’uso dell’associazione e subito dopo il trattamento antibiotico. Norfloxacina e metronidazolo In volontari sani, non si è osservata alcuna interazione significativa quando micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con norfloxacina o separatamente con metronidazolo. Tuttavia, l’associazione di norfloxacina e metronidazolo ha ridotto l’esposizione all’MPA del 30% circa in seguito ad una singola dose di micofenolato mofetile. Trimetoprim/sulfametossazolo Non si è osservato alcun effetto sulla biodisponibilità dell’MPA. Medicinali che influiscono sulla glucuronidazione (ad esempio isavuconazolo, telmisartan) La somministrazione concomitante di farmaci con effetto sulla glucuronazione di MPA potrebbe modificare l’esposizione a MPA. Si raccomanda pertanto di prestare cautela quando si somministrano questi farmaci in concomitanza con micofenolato mofetile. Isavuconazolo La somministrazione concomitante con isavuconazolo ha determinato un aumento del 35% dell’AUC0-∞ di MPA. Telmisartan La somministrazione concomitante di telmisartan e micofenolato mofetile ha comportato una riduzione di circa il 30% delle concentrazioni di MPA. Telmisartan incide sull’eliminazione di MPA rafforzando l’espressione del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi, (PPAR-gamma), che a sua volta determina un aumento dell’espressione e dell’attività di UGT1A9. Dal confronto tra i tassi di rigetto dell’organo trapiantato, i tassi di insuccesso del trapianto o i profili degli eventi avversi relativi ai pazienti trattati con micofenolato mofetile in associazione o meno a telmisartan, non sono emerse conseguenze cliniche sulle interazioni farmacocinetiche tra medicinali. Ganciclovir Sulla base dei risultati di uno studio con singola somministrazione della dose raccomandata di micofenolato orale e ganciclovir per via endovenosa e degli effetti noti della compromissione renale sulla farmacocinetica del micofenolato mofetile (vedere paragrafo 4.2) e del ganciclovir, si prevede che la somministrazione contemporanea di questi due agenti (che competono per il medesimo meccanismo di secrezione tubulare) provocherà un aumento della concentrazione del MPAG e del ganciclovir. Non si prevedono sostanziali alterazioni della farmacocinetica dell’MPA e non è richiesto un aggiustamento della dose del micofenolato mofetile. Nei pazienti con compromissione renale ai quali vengono somministrati contemporaneamente il micofenolato mofetile e il ganciclovir o i suoi profarmaci, per esempio valganciclovir, devono essere osservate le raccomandazioni della dose di ganciclovir ed i pazienti devono essere monitorati attentamente. Contraccettivi orali La farmacocinetica e la farmacodinamica dei contraccettivi orali non sono state influenzate dalla somministrazione contemporanea del micofenolato mofetile (vedere anche paragrafo 5.2). Rifampicina Nei pazienti che non assumevano anche ciclosporina, la somministrazione concomitante di micofenolato mofetile e rifampicina ha provocato una riduzione dell’esposizione all’MPA (AUC_0-12h) dal 18% al 70%. Si raccomanda di monitorare i livelli di esposizione all’MPA e di modificare conseguentemente la dose del micofenolato mofetile, al fine di mantenere l’efficacia clinica quando la rifampicina è somministrata in concomitanza. Sevelamer Quando il micofenolato mofetile è stato somministrato in concomitanza con sevelamer è stata osservata una diminuzione della C_max e dell’AUC_(0-12h) dell’MPA rispettivamente del 30% e del 25% senza alcuna conseguenza clinica (per esempio rigetto del trapianto). Tuttavia, si raccomanda di somministrare il micofenolato mofetile almeno un’ora prima o tre ore dopo l’assunzione di sevelamer, al fine di minimizzare l’effetto sull’assorbimento dell’MPA. Non sono disponibili dati relativi al micofenolato mofetile con altri leganti del fosfato diversi da sevelamer. Tacrolimus Nei pazienti sottoposti a trapianto epatico che hanno iniziato la terapia con micofenolato mofetile e tacrolimus, l’AUC e la C_max dell’MPA, il metabolita attivo del micofenolato mofetile, non sono state influenzate significativamente dalla co-somministrazione di tacrolimus. È stato invece osservato un aumento di circa il 20% dell'AUC di tacrolimus dopo somministrazione di dosi multiple di micofenolato mofetile (1,5 g due volte al giorno) a pazienti con trapianto epatico in trattamento con tacrolimus. Il micofenolato mofetile non sembra invece influenzare le concentrazioni di tacrolimus in pazienti sottoposti a trapianto renale (vedere anche paragrafo 4.4). Vaccini vivi I vaccini vivi non devono essere somministrati ai pazienti con risposta immunitaria compromessa. La risposta anticorpale verso altri tipi di vaccini potrebbe risultare diminuita (vedere anche paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Sono stati condotti studi di interazione solo negli adulti. Potenziali interazioni La somministrazione contemporanea di probenecid con micofenolato mofetile nella scimmia triplica l’AUC plasmatica dell’MPAG. Pertanto, anche altre sostanze note per essere sottoposte a secrezione tubulare renale potrebbero competere con l’MPAG e aumentare così le concentrazioni plasmatiche dell’MPAG o dell’altra sostanza che viene secreta attraverso la secrezione tubulare.

Sommario del profilo di sicurezza Un totale stimato di 1.557 pazienti ha ricevuto micofenolato mofetile durante cinque studi clinici nella prevenzione del rigetto d’organo acuto. Di questi, 991 sono stati inclusi nei tre studi renali, 277 sono stati inclusi in uno studio epatico e 289 sono stati inclusi in uno studio cardiaco. Azatioprina è stato il comparatore usato negli studi cardiaci ed epatici ed in due degli studi renali mentre l’altro studio renale era controllato verso placebo. I pazienti in tutti i bracci di studio hanno anche ricevuto ciclosporina e corticosteroidi. I tipi di reazioni avverse riportate durante l’esperienza post-marketing con micofenolato mofetile sono simili a quelle viste negli studi dei trapianti controllati renali, cardiaci ed epatici. Le reazioni avverse tra le più comuni e/o gravi associate alla somministrazione del micofenolato mofetile, in associazione con ciclosporina e corticosteroidi, sono state diarrea, leucopenia, sepsi e vomito. Vi è inoltre evidenza di una più alta frequenza di certi tipi di infezione (vedere il paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse del farmaco (ADR) dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing sono elencate nella Tabella 1, in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) insieme alle loro frequenze. La corrispondente categoria di frequenza, per ogni reazione avversa del farmaco, si basa sulla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,

I casi di sovradosaggio con micofenolato mofetile sono stati ricevuti dagli studi clinici e durante l’esperienza post-marketing. In molti di questi casi non sono stati riportati eventi avversi. In quei casi di sovradosaggio nei quali sono stati riportati eventi avversi, tali eventi rientrano nel profilo di sicurezza noto del medicinale. Un sovradosaggio di micofenolato mofetile potrebbe provocare un eccesso di soppressione del sistema immunitario, un aumento della sensibilità alle infezioni e la soppressione del midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Se si sviluppa neutropenia si deve interrompere la somministrazione di micofenolato mofetile o ridurne la dose (vedere il paragrafo 4.4). È molto improbabile che l’emodialisi rimuova quantità clinicamente significative di MPA o di MPAG. I farmaci che sequestrano gli acidi biliari, come colestiramina, rimuovono l’MPA, diminuendo il ricircolo enteroepatico del farmaco (vedere paragrafo 5.2).

Donne in età fertile Durante il trattamento con micofenolato la gravidanza deve essere evitata. A causa del potenziale genotossico del micofenolato (vedere paragrafo 5.3), le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci (vedere paragrafo 4.3) prima di iniziare la terapia con Micofenolato Mofetile Sandoz, durante la terapia stessa e per 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento, a meno che l’astinenza non sia il metodo contraccettivo prescelto. L’uso simultaneo di due metodi contraccettivi complementari è preferibile. Gravidanza Micofenolato mofetile è controindicato durante la gravidanza se non in mancanza di un trattamento alternativo adeguato a prevenire il rigetto di trapianto. La terapia deve essere iniziata soltanto in presenza dell’esito negativo di un test di gravidanza, in modo da escludere l’uso involontario in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). All’inizio del trattamento le donne potenzialmente fertili devono essere informate dell’aumento del rischio di interruzioni di gravidanza e malformazioni congenite e devono essere consigliate in materia di pianificazione e prevenzione di gravidanze. Prima di iniziare il trattamento con micofenolato mofetile, le donne in età fertile devono avere a due test negativi di gravidanza sul siero o sulle urine con una sensibilità di almeno 25 mUI/mL, al fine di escludere l’esposizione involontaria dell’embrione al micofenolato. Si raccomanda l’esecuzione del secondo test 8 - 10 giorni dopo il primo test. Per i trapiantati da donatori deceduti, se non è possibile eseguire due test 8-10 giorni prima dell'inizio del trattamento (a causa dei tempi di disponibilità degli organi da trapiantare), deve essere eseguito immediatamente un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento ed un ulteriore test 8 -10 giorni dopo. I test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (per esempio dopo qualsiasi segnalazione di lacuna nella contraccezione). I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere istruite a consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza. Il micofenolato è un potente teratogeno nell’uomo e determina un aumento del rischio di aborti spontanei e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza; • Sono stati segnalati aborti spontanei nel 45-49% delle donne in gravidanza esposte a micofenolato mofetile, rispetto ad un tasso del 12-33% nelle pazienti sottoposte a trapianto di organi solidi trattate con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile. • In base a quanto segnalato nella letteratura, sono emerse malformazioni nel 23-27% dei nati vivi da donne esposte a micofenolato mofetile durante la gravidanza (rispetto al 2-3% dei nati vivi nella popolazione complessiva ed al 4-5% circa dei nati vivi da soggetti sottoposti a trapianto di organi solidi trattati con immunosoppressori diversi da micofenolato mofetile). In fase post-marketing sono state osservate malformazioni congenite, comprese segnalazioni di malformazioni multiple, nei bambini di pazienti esposte in gravidanza a micofenolato mofetile in associazione con altri immunosoppressori. Le malformazioni segnalate con maggiore frequenza sono state le seguenti: • Anomalie dell’orecchio (ad esempio orecchio esterno malformato o assente), atresia del canale uditivo esterno (orecchio medio); • Malformazioni del viso come cheiloschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite; • Anomalie dell’occhio (ad esempio coloboma); • Cardiopatie congenite, quali difetti del setto atriale e ventricolare; • Malformazioni delle dita (ad esempio polidattilia, sindattilia); • Malformazioni tracheo-esofagee (ad esempio atresia esofagea); • Malformazioni del sistema nervoso, come spina bifida; • Anomalie renali. Sono stati inoltre segnalati casi isolati delle seguenti malformazioni: • Microftalmia; • Cisti congenita del plesso coroideo; • Agenesia del setto pellucido; • Agenesia del nervo olfattivo. Gli studi condotti negli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva (vedere il paragrafo 5.3). Allattamento Dati limitati mostrano che l’acido micofenolico viene escreto nel latte materno. A causa del potenziale rischio di gravi reazioni avverse al micofenolato mofetile nei lattanti, il suo uso è controindicato nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.3). Uomini La limitata evidenza clinica non indica un aumento del rischio di malformazioni o aborti spontanei a seguito dell’esposizione paterna al micofenolato mofetile. L’MPA è un potente teratogeno e la possibilità della sua presenza nello sperma non è nota. I calcoli basati sui dati emersi dagli studi condotti nell’animale mostrano che la quantità massima di MPA potenzialmente trasferibile alla donna risulta talmente ridotta da far ritenere improbabile un effetto. Negli studi condotti nell’animale il micofenolato si è mostrato genotossico a concentrazioni superiori all’esposizione terapeutica nell’uomo solo entro margini ristretti, ma tali per cui il rischio di effetti genotossici sugli spermatozoi non può essere completamente escluso. L’adozione delle seguenti precauzioni è pertanto consigliata: agli uomini sessualmente attivi ed alle loro partner si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 3 m esi dopo l’interruzione della terapia con micofenolato mofetile. I pazienti di sesso maschile fertili devono essere informati riguardo ai potenziali rischi di procreare e discuterne con un operatore sanitario qualificato.