REPAGLINIDE DOC GENERICI COMPRESSE

Cellulosa microcristallina (E460) Fosfato di calcio monoidrogenato anidro Poloxamer Povidone Glicerolo 85% Meglumina Polacrilin potassio Amido di mais Magnesio stearato REPAGLINIDE DOC Generici 1 mg contiene ossido di ferro giallo (E172) REPAGLINIDE DOC Generici 2 mg contiene ossido di ferro rosso (E172)

La repaglinide è indicata per gli adulti con diabete mellito di tipo 2 la cui iperglicemia non può essere controllata in maniera soddisfacente tramite dieta ed esercizio fisico. La repaglinide è indicata anche in associazione con metformina negli adulti con diabete mellito tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Diabete mellito tipo 1, peptide C negativo • Chetoacidosi diabetica, con o senza coma • Gravi disfunzioni epatiche • Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere paragrafo 4.5)

Questo medicinale non richiede nessuna particolare condizione di conservazione.

Generali La repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attività fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi medicinale ipoglicemizzante orale, va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, può verificarsi perdita del controllo glicemico. In tali casi, può essere necessario sospendere la repaglinide e trattare temporaneamente con insulina. Ipoglicemia La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell’insulina, può causare ipoglicemia. Combinazione con secretagoghi dell’insulina Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacità di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento può dipendere da un peggioramento del diabete o da una ridotta capacità di risposta al medicinale. Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il farmaco è inefficace sin dall’inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l’aderenza alla dieta e all’esercizio fisico. La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un’azione breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinici sull’uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell’insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell’insulina. Associazione con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o con tiazolidindioni Sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina NPH o con tiazolidindioni. Tuttavia, rimane ancora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie di associazione. Associazione con metformina Il trattamento di associazione con la metformina è associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia. Sindrome coronarica acuta L’uso di repaglinide può essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta (ad esempio infarto del miocardio), vedere paragrafi 4.8 e 5.1. Uso concomitante La repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono medicinali che influenzano il metabolismo della repaglinide (vedere paragrafo 4.5). Se è necessario l’uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente così come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico.

Numerosi farmaci sono noti per influenzare il metabolismo della repaglinide, perciò il medico deve tener conto di possibili interazioni. I dati ottenuti dagli studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinici da volontari sani confermano che CYP2C8 è il più importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2C8 è inibito. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, può essere alterato da sostanze che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Un’attenzione speciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide. Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per l’assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioni organici). Le sostanze inibitrici dell’OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come è stato mostrato per la ciclosporina (vedere di seguito). L’effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi (I-MAO), i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l’octeotride, l’alcool e gli steroidi anabolizzanti.La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l’area sotto la curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 volte la C_max in volontari sani. L’emivita è stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell’effetto ipoglicemizzante della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte dall’assunzione di gemfibrozil. L’assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide è controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta AUC, la C_max e t_½ della repaglinide (1,6 volte, 1,4 volte ed 1,2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiché il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l’uso concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l’uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente così come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la repaglinide è stata data 24 ore dopo l’ultima dose di rifampicina, è stata osservata una riduzione dell’AUC della repaglinide dell’80% (effetto solo induttivo). L’uso concomitante di rifampicina e repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all’inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione), sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l’effetto induttivo della rifampicina non è più presente. Non si può escludere che altri induttori ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l’erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L’effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4 sulla farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti normali. La somministrazione contemporanea di 200 mg di ketoconazolo ha aumentato l’AUC e la C_max della repaglinide di 1,2 volte con i profili glicemici alterati di meno dell’8% quando somministrato in modo concomitante (una dose singola di 4 mg di repaglinide). La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, è stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell’AUC di 1,4 volte. Non si è osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani. In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la somministrazione contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d’azione, aumenta lievemente l’AUC della repaglinide di 1,4 volte e la C_max di 1,7 volte ed aumenta l’incremento medio dell’AUC dell’insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. Non è ancora chiaro l’esatto meccanismo di tale interazione. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola da 0,25 mg) e di ciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l’AUC e la C_max rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l’interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,25 mg, l’uso concomitante della ciclosporina con la repaglinide deve essere evitato. Se tale associazione è ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la co-somministrazione di deferasirox (30 mg/kg/giorno, 4 giorni), un debole inibitore del CYP2C8 e del CYP3A4, e di repaglinide (dose singola, 0,5 mg) ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica alla repaglinide (AUC) fino a 2,3 volte il controllo (90% CI [2.03-2,63]), un aumento di 1,6 volte (90% CI [1.42-1.84]) della C_max e una diminuzione esigua, ma significativa, dei valori glicemici. Poiché non è stata stabilita l’interazione con dosaggi più alti di 0,5 mg di repaglinide, l’uso concomitante di deferasirox e repaglinide deve essere evitato. Se è necessario l’uso in associazione, deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico e dei livelli glicemici (vedere paragrafo 4.4). In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di clopidogrel (dose di carico di 300 mg), un inibitore del CYP2C8, ha aumentato l’esposizione alla repaglinide (AUC_0-∞) di 5,1 volte e dopo somministrazione continua (75 mg al giorno) ha aumentato l’esposizione alla repaglinide (AUC_0-∞) di 3,9 volte. È stata osservata una diminuzione esigua, ma significativa, dei valori glicemici. Poiché il profilo di sicurezza di questo trattamento concomitante non è stato stabilito in questi pazienti, l’uso concomitante di clopidogrel e repaglinide deve essere evitato. Se è necessario l’uso concomitante, deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere paragrafo 4.4). I farmaci β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia. La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con la repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici della repaglinide. La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprietà farmacocinetiche della digossina, della teofillina o del warfarin allo stadio stazionario, quando somministrata a volontari sani. Quindi in caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi farmaci, non è necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio. L’effetto ipoglicemizzante della repaglinide può essere ridotto dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici. Quando questi medicinali sono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide è necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del controllo glicemico. Deve essere presa in considerazione una potenziale interazione quando la repaglinide è usata con altri farmaci anch’essi secreti soprattutto attraverso la bile. Popolazione pediatrica Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini e negli adolescenti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono variazioni dei livelli di glucosio nel sangue, ad esempio ipoglicemia. Il verificarsi di queste reazioni dipende da fattori individuali, quali abitudini alimentari, il dosaggio, l’esercizio fisico e lo stress. Tabella delle reazioni avverse Sulla base dell’esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono stati osservati le reazioni avverse elencate di seguito. La frequenza è definita come: comune (da ≥1/100 a < 1/10); non comune (da ≥1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (non può essere definito sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario	Reazioni allergiche*	Molto rara
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipoglicemia	Comune
	Coma ipoglicemico e perdita di coscienza ipoglicemica	Non nota
Disturbi della vista	Disturbo della rifrazione*	Molto rara
Patologie cardiache	Malattia cardiovascolare	Rara
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, diarrea	Comune
	Vomito, stipsi	Molto rara
	Nausea	Non nota
Alterazioni del sistema epatobiliare	Funzionalità epatica anormale, aumento degli enzimi epatici*	Molto rara
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Ipersensiblità*	Non nota

* vedere paragrafo Descrizione di reazioni avverse selezionate di seguito Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni allergiche Reazioni di ipersensibilità generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche come la vasculite. Disturbo della rifrazione Si è osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all’inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l’inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche che non hanno mai richiesto interruzione del trattamento con repaglinide. Funzione epatica anormale, aumento degli enzimi epatici Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia. In casi molto rari, è stata riportata una grave disfunzione epatica. Ipersensibilità Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità cutanea come eritema, prurito, rash cutanei e orticaria. Non c’è tuttavia motivo di sospettare un’allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversità della struttura chimica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

La repaglinide è stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a 20 mg quattro volte al dì per un periodo di 6 settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco. Poiché in questo studio si è evitata l’insorgenza di ipoglicemia con aumento dell’apporto calorico, un relativo sovradosaggio può avere un effetto ipoglicemizzante eccessivo con conseguente sviluppo di sintomi ipoglicemici (vertigini, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.). In questi casi, si raccomanda di prendere le opportune misure d’intervento per correggere la riduzione della glicemia (carboidrati per via orale). L’ipoglicemia più grave associata a convulsioni, perdita di coscienza o coma deve essere trattata con glucosio somministrato per via endovenosa.

Gravidanza Non vi sono studi riguardanti l’uso della repaglinide in donne in gravidanza. La repaglinide deve essere evitata in gravidanza. Allattamento Non vi sono studi riguardanti l’uso della repaglinide in donne che allattano. La repaglinide non deve essere usata durante l’allattamento. Fertilità I dati degli studi sugli animali condotti per valutare gli effetti durante lo sviluppo embrio-fetale e nella prole, così come l’escrezione attraverso il latte, sono riportati nel paragrafo 5.3.